Osteoporosis is a condition of bone fragility resulting from micro-architectural deterioration and decreased bone mass.Studies on the presence of a generalized osteoporosis related to diabetes mellitus (DM) are few and controversial. Factors associated with osteoporosis diabetes in which may account for the patogenesis of diabetic bone loss have been studied. This article will review the relevant litarature relating to diabetes and osteoporosis including cellular and animal models. These studies include vascular and neuropathic mechanism, poor glisemic control, abnormalities of calcium and vitamin D metabolism and hypercalciuria with secondary increase in parathyroid hormone secretion, the role of insülin and insülin like growth factor I.It appears that there is a great deal of variability in the bone mineral density and fracture rates in both type I and type II DM. This may reflect multiple factors such as the population, age, duration of diabetes and insülin use. There is need for further longitudinal studies, including the incidence and risk factors for osteoporosis in DM.Key words: Diabetes mellitus, osteoporosis
Article in Turkish(Use the link for full-text in Turkish)
PATOGENEZ: OSTEOBLAST VE KEMIK DÖNGÜSÜ
Tip I Diabetes Mellitusun (DM) patogenezinde otoimmün ve/veya metabolik bozukluklar suçlanmaktadir. Tip I DM sonucu olusan insülin yetmezliginin kemik olusumunda bozukluga sebep olabilecegi bildirilmistir. Bu hipotez, deneysel çalismalarla ve insanlarda yapilan kemik histolojisi çalismalariyla desteklenmistir. Örnegin diabetik ratlarda yapilan bir çalisma sonucu dinamik kemik histolojisinde ve osteoid yapisinda bozulma ile osteoblast sayisinda azalma gösterilmistir (1,2). Ayrica DM’de kemik döngüsünün ve osteoblastlarin direkt etkilenebilecegi ve bunun da osteoporoz nedeni olabilecegi bildirilmistir. Farelerle yapilan bir çalismada T hücre iliskili otoimmün DM modelinde kontrol grubu ile karsilastirilan diabetik hayvanlarda radyografik olarak total kemik olusumunda anlamli azalma gözlenmistir (3). Streptozotosin ile olusturulmus DM’li ratlarda kontrollerine göre kemik hacminde ve osteoklast sayisinda azalma bulunmustur (4). Tip I DM’li 420 çocuk ve 125 eriskin, tip II DM’li 16 hintli ve 61 kafkasyali hastada yapilan bir çalismada ise benzer yas gruplariyla karsilastirildiginda osteokalsin ve insülin benzeri büyüme hormonu I (IGF I) seviyesinde anlamli azalma gösterilmistir (5).
INSÜLININ ROLÜ
Insülin iskelet büyüme faktörüdür. IGF I ve insülin benzeri büyüme hormonu II (IGF II) gibi diger büyüme faktörleri, sitokinler, hormonlardan bagimsiz olarak diabetik kemik metabolizmasinda degisimlere sebep olmaktadir. Yapilan çalismalarda diabetik ratlara insülin tedavisi verildiginde anormal olan kemik döngüsü ve kemik mineral yogunlugu düzeyleri (KMY) normale dönmüstür (4,5,6). Tip I DM’li 62 hastada yapilan bir çalismada yogun insülin tedavisinden 7 yil sonra tüm bölgelerde KMY normal, tartarata dirençli asit fosfatazda azalma ve parathormon (PTH)’da artis saptanmistir. Bu çalismalar sonucu Tip I DM’de iyi metabolik kontrol ve yeterli kalori aliminin KMY’de artis ve kemik resorbsiyon parametrelerinde azalmaya neden olarak kemik kütlesinin korunmasina yardimci oldugu bildirilmistir (7,8).Tip II DM’de insülin seviyelerinin rolü Rotterdam çalismalarinda degerlendirilmistir. Bu çalismada yüksek insülin ve yüksek glukoz seviyesi ile kirik arasindaki iliski zayif bulunmustur (9). Bu çalismaya zit diger bir çalismada ise tip II DM’de kalça kirigi riskinde artis tespit edilmistir. (10).
IGF I’IN ROLÜ
IGF I kemik formasyonunun düzenleyicisi olarak görev yapar. Osteoblastlar, IGF I ve insülin reseptörü içerir ve kemik hücrelerine aminoasit alimini ve kollojen sentezini uyarir. Yapilan bir çalismada diabetik hayvanlarda IGF I seviyesi düsük bulunmustur (11). Diabetik ratlarda azalan IGF I ve insülinin, osteoblast sayisinda düsüse neden olabilecegi bildirilmistir. Ayrica insülin yetmezliginin iskelete etkisi IGF I inffüzyonu ile düzeltilebilmistir (12).Tip I DM’li hastalardaki osteopeninin siddetini ve mevcudiyetini degerlendiren bir çalismada lumbosakral KMY’de kadinlarin % 21’inde, erkeklerin % 4’ ünde osteoporoz bulunmustur. Femur boyun KMY’sinde % 57 erkekte osteopeni ve % 14 osteoporoz, kadinlarin % 43’ünde osteopeni saptanmistir. Femur osteopenisi olan erkeklerde IGF I ve osteokalsin seviyeleri düsük bulunmustur (13) (Tablo 1).Yapilan bir çalismada ise diabetli kadinlarda kollojen tip I alfa 1 geni degerlendirilmistir. Bu genin osteoporoz için risk tasiyan hastalarda osteoporozun erken tespiti için kullanilabilecegi bildirilmistir (14).
VASKÜLER FAKTÖRLERIN ROLÜ
Mikroanjiopati tip I ve tip II DM’nin en önemli komplikasyonudur. Kemik dokusundaki mikroanjiopati diabetik ostepenide önemli bir nedendir. Non-obez tip II DM benzeri Cohen diabetik rat modelinde kemik ve mikrovasküler degisimler incelenmistir. Bu çalisma sonucunda mikroanjiopatinin basladiktan sonraki dönemde osteoporozun patogenezine katki yaptigi gösterilmistir (15). Diabetik hastalarda yapilan bir çalismada alt ekstremite kan akiminin azaldigi durumlarda kalkaneus ve kalçada kemik kaybi hizinin arttigi ortaya konmustur (16). Bu bilgilerle mikrovasküler komplikasyonlar diabetik osteopeninin progresyonu için kritik gözükmektedir (13). Ancak hala klinik çalismalar devam etmektedir.
BESLENMENIN ROLÜ
Az veya asiri kalori alimi kemik olusumunun azalmasina sebep olabilmektedir. Duedonal kalsiyum malabsorbsiyonu diabetik hayvanlarda yapilan bir çalismada gösterilmistir (17). DM’de 1,25 OH D vitamin degerleri azalmistir. Vitamin D reseptörlerinin pankreatik hücrelerde lokalize oldugu ve vitamin D yetmezliginin insülin sekrestyonundaki bozukluk ile iliskili oldugu gösterilmistir. Vitamin D verilen farelerde daha az insülin defektinin tespit edilmesi de vitamin D’nin immün düzenleyici rolünün olabilecegini düsündürmüstür (18). Normoinsülinemik Tip II DM’li hastalarda 1,25 (OH)2 D3’e osteoklast ve osteoblastlarin cevabi bozulur. Mikroalbüminürili diabetiklerde, normoalbüminürili vakalarda ve kontrollerine göre osteokalsin seviyeleri gibi 1,25 (OH)2 D3 ve 25 OH vitamin D anlamli olarak düsük bulunmustur (19). Kontrol çalisma vakalarinda D vitamini almis Tip I DM’li çocuklarda osteoporoz gelisme riskinin azaldigi bildirilmistir (20). Tip I DM’li annelerden dogan çocuklarda renal kalsiyum ve magnezyumun intrauterin kullanimiyla kemik hastaligi arasindaki iliski açik olmamakla birlikte ortaya konmustur (21).
KMY ILE ILGILI ÇALISMALAR
Deneysel diabetik hayvan modellerinde diabetik hayvanlarin normalle karsilastirildiginda KMY’lerinde azalma tespit edilmistir (15,16,17,18,19,20,21,22,16,17,18,19,20,21,22,23).Tip I DM’li hastalarda yapilan bir çalismada kontrol grubu ile karsilastirildiginda lomber omurlarin KMY’lerinde degisme olmazken femur boynunda %10 azalma bildirilmistir. Nöropati yalnizca femur boynu KMY’si ile koreledir. Bu verilerle Tip I DM’li hastalarda periferik osteopeni orani yüksek bulunmustur (24). Tip I DM’li hastalarda yapilan büyük klinik bir çalismada ön kol kemik kitlesinde orta derecede azalma gösterilmistir (25).Tip II DM’li hastalardaki osteopeni riski Tip I DM’deki gibi açik degildir. Tip II DM’li hastalarda yapilan çalismalarda ön kol kemik mineral yogunlugu azalmis, lomber ve femur bölgesinde anlamli degisiklik tespit edilmemistir (25). Tip II DM’li hastalarda yapilan baska bir çalismada kontrolle karsilastirildiginda KMY artisi saptanmistir (26). Baska bir çalismada 30 yas ve sonrasinda DM gelisen ve insülinle tedavi edilen tüm tip I ve Tip II DM’lilerin KMY’sine bakilmis ve Tip I DM’de femur boynu KMY’si daha düsük bulunmustur (27). Postmenopozal Tip I DM’lilerde KMY degerlerinin rölatif olarak düsük oldugu bildirilmistir (28). Tip II DM’li erkek, Tip I DM’li kadin ve erkeklerle yapilan uzun süreli bir çalismada proksimal femur kitlesinde azalma tespit edilmistir. Tip II DM’li kadinlar diabetik osteopeniden korunmus olabilecekleri bildirilmistir (29). Tip I ve Tip II DM’li hastalardaki kemik kitlesindeki degisime neyin sebep oldugu iyi bilinmemektedir. Yapilan bir çok çalismada KMY ve metabolik kontrol arasindaki iliskide tam olarak açiklanamamistir.
KIRIKLA ILGILI ÇALISMALAR
Norveç’te yapilan ‘Trondelag Health Survey’ çalismasinin sonuçlarinda Tip I DM’li hastalardaki kalça kirigi riskinin rölatif olarak arttigi gösterilmis ayrica diabet süresinin bunda önemli rol oynadigi bildirilmistir (30). Son yapilan çalismalarda 25’den daha az vücut kitle indeksi (VKI) olan Tip I ve Tip II DM’li kadinlarda non-vertebral kirik riskinin arttigi, 25 ve üzerinde VKI’a sahip erkek ve kadinlarda kirik riskinde degisme olmadigi gösterilmistir. Tip II DM’de nöropatik ve iskemik nedenlere bagli olarak tarsal ve metatarsal kemiklerde stres kiriklarinin yaygin oldugu bildirilmistir (31). Baska bir çalismada ayak kirigi insülin ile iliskili bulunmustur (32). Yüksek insülin seviyesi bulunan hastalarda yüksek KMY degerleri tespit edilmis ve bu hastalarin daha düsük kirik riski tasidigi belirtilmistir (33). Insülin tedavisi almama, hastalik süresinin uzunlugu, ilerlemis kortikal katarakt ve diabetik retinopatinin varligi kirik riskinde artisa sebep olmaktadir (34). Uzun süredir Tip II DM’si bulunan kadinlarda diabeti olmayan kadinlara göre kalça kirigi riskinde artis bulunmustur. Postmenopozal diabetli kadinlarda diabeti olmayanlara göre kalça kirigi riskinde artis saptanmistir (35). Yapilan baska bir çalismada Tip II DM’li kadinlarda kiriga ait net bir veri tespit edilemezken, Tip II DM’li yasli kadinlarda kirik riskinde artis ortaya konmustur (36). Diabetli hastalarda yapilan çalismalarda KMY degerlerinde ve kirik riski oranlarinda çok çesitli sonuçlar elde edilmistir. Bu da çesitli toplumlarin yas, diabet süresi, insülin gibi birçok faktörlerden farkli etkilenmesi seklinde yorumlanmistir (34,35,35,36).
DM ILE ILGILI OSTEOPOROZUN SEKONDER SEBEPLERI
Primer hiperparatiroidizm, hipertiroidi ve çölyak hastaligi (ÇH) düsük KMY ve Tip I DM ile iliskili hastaliklardir. Prevalansi %1-7 olan ÇH genel populasyonda tedavi edildiginde geri dönüsümlüdür. ÇH Tip I DM’li hastalarda osteopeninin sekonder nedenidir (37).
AMYLINLE ILGILI ÇALISMALAR
Amylin (AMY), pankreatik beta hücrelerinden insülinle birlikte salinan 37 aminoasitli bir peptitdir ve Tip I DM’lilerde yoktur. Siklikla osteopeni ile iliskilidir. Kalsitonin reseptörlerine baglanan AMY plazma Ca konsantrasyonunu düsürür, osteoklast aktivitesini azaltir ve osteoblastlari uyarir. AMY ile yapilan bir çalismada tedavi edilmemis diabetik ratlarin, diabetik olmayan ratlara göre kemik gücü ve total kemik mineral dansiteleri daha düsük bulunmustur. AMY ya da AMY ve insülinle tedavi edilen diabetik ratlarda kemik gücü diabetik olmayan kontrolleriyle benzer bulunmustur. Osteoblastik aktiviteyi gösteren osteokalsinin plazma konsantrasyonunu tedavi edilmeyen diabetiklerde, AMY ile tedavi edilen ya da diabetik olmayan konrollerine göre belirgin düsük bulunmustur. Kemik resorbsiyon göstergesi olan üriner deoksipiridinolin seviyesi AMY tedavisi alanlarla almayanlar arasinda benzer tespit edilmistir (38,39).Tüm bu çalismalarin sonucunda, AMY’nin hem kemik resorbsiyonunu hem de kemik formasyonunu artirmasi nedeniyle kemikte gelisim sagladigi bildirilmistir (38,39).
LEPTIN ILE ILGILI ÇALISMALAR
Leptin, Tip II DM’de kemik kitlesi ve osteoblast fonksiyonunun düzenlenmesini saglar. Leptinin disaridan eklendiginde osteoblast hücresinde çogalma ve farklilasmaya sebep oldugu, kemik dokusunun yeniden olusmasini saglayan sinyalleri ürettigi ve hücrede anti-apopitotik etki yaptigi bildirilmistir (40).
TEDAVI
Yapilan öalismalarda DM’de osteopeni, osteoporoz ve kirik tanimlanmasina ragmen genel bir tedavi sekli bildirilmemistir. Sadece ‘National Osteoporosis Foundation’ tarafindan diabetik osteopeni ve osteoporoz için yapilmis tavsiyeler bulunmaktadir (41) (Tablo 2).
