ÖZET

Bu çalışmada, uzun dönem oral varfarin sodyum tedavisinin, kemik mineral yoğunluğu (KMY) ve omurganın sagittal dizilimi üzerindeki etkisini araştırmak amaçlanmıştır.

Retrospektif olarak, çalışmaya 64 katılımcı dahil edildi. Katılımcılar iki grupta değerlendirildi. En az iki yıl varfarin sodyum kullanan hastalar (n=33) ve varfarin sodyum kullanmamış hastalar (n=31). Tüm katılımcılar aynı merkezde değerlendirildi. KMY dual X-ray absorbsiyometri ile değerlendirildi. Omurganın radyolojik değerlendirilmesi, iki yönlü tüm omurga grafisinde uygun parametreler ölçülerek yapıldı; servikal lordoz, torakal kifoz, lomber lordoz, pelvik insidans, pelvik tilt, sakral slop ve sakral vertikal aks hattı.

Gruplar arası değerlendirmede, KMY’nin ilaç kullanmayan grupta istatistiksel olarak anlamlı derecede daha iyi olduğu görüldü. Ortalama değerler arasındaki farkın, KMY değerlerinde 0,1552 g/cm2, T skorlarında 2,1 puan, Z skorlarda 1,4 puan olmuştur. Omurganın radyolojik değerlendirmesinde, ilaç kullanan katılımcılarda servikal lordoz 7,1 derece, lomber lordoz 4,7 derece daha az, torakal kifoz 5,3 derece daha çok olmuştur. C7 çekül hattı ilaç kullanan katılımcılarda öne doğru yer değiştirmiştir.

Çalışma sırasında ilaç kullanan hastalarda, lomber bölgede kemik kalitesinde kötüleşme görülürken, femur boynunda kemik kalitesi etkilenmemiştir. İlaç kullanan katılımcılarda omurgada dejeneratif değişiklikler daha belirgin olmuş, fizyolojik servikal lordoz derecelerinde azalma, torokal kifoz derecelerinde artma sonrasında, anterior omurga imbalansı oluşmuştur. Çalışma sırasında varfarin sodyumun KMY’yi etkilediği ama bu konuda kesin mesaj verilebilmesi için prospektif randomize ve daha çok katılımcının olduğu çok merkezli çalışma gerektiği saptanmıştır. Bu çalışmanın gelecek çalışmalar için yön göstereceği fikrindeyiz.

Giriş

Ortalama yaşam ömrünün, şehirleşmenin, sedanter yaşam tarzının ve metabolik hastalıkların arttığı ve beslenme bozukluğunun yaygın olduğu günümüzde osteoporoz oranlarında da artış görülmüştür (1,2). Osteoporoz, medikal ve sosyoekonomik bakımdan riskli hastalıklardan olup sistemik kemik kütlesini, kalitesini ve mikromimarisini etkileyen ve kemik kırığı riskini artıran bir hastalıktır (3). Kemik kalitesindeki değişiklikler kırık riskini artırmakta ve omurganın sagittal ve koronal planlarda dizilim bozukluklarına neden olmaktadır. Omurgadaki dizilim bozukları torakal ve abdominal boşlukların hacminde azalmaya, abdominal boşluktaki organlarda basıya neden olarak hastaların solunum ve beslenme bozukluğuna yol açmaktadır (4-6). Kronik metabolik hastalıklar ve uzun süreli ilaç kullanımı ikincil osteoporoz nedenleri arasında önemli yer tutmaktadır (6-8). Kronik hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde kullanılan bazı ilaçların yan etkileri arasında, ikincil osteoporoz gelişme riski olduğu bilinsede alternatif bir tedavi olmadığından günümüzde bu ilaç tedavileri kullanılmaktadır. Yaşlı popülasyonda ve son zamanlarda genç popülasyonda da görülme sıklığı artan kronik iskemik kalp hastalığı, ritim bozukluğu, venöz tromboz ve tromboemboli profilaksisinde, uzun dönem antikoagülan (varfarin sodyum) tedavisi, tedavi seçeneklerinden biridir (9-11).

Uzun dönem oral varfarin sodyum tedavisinin, kemik mineral yoğunluğu (KMY) ve omurganın sagittal dizilimi üzerindeki etkisini araştırmak amacı ile retrospektif çalışma başlatıldı. Çalışmanın bir diğer hedefi ise, toplumu osteoporoz riski ve omurganın dizilim bozukları hakkında bilgilendirmek, önleyici tedbirler almak ve gerektiğinde uygun tedaviye başlamaktır.

Gereç ve Yöntem

Çalışmaya Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Kardiyoloji ve Ortopedi ve Travmatoloji Bölüm’lerine 01 Ocak-30 Haziran 2015 tarihleri arasında başvuru yapan 64 katılımcı dahil edildi. Çalışmaya dahil edilen katılımcılar iki grupta değerlendirildi. Birinci gruba Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Bölümü tarafından tedavisi düzenlenen ve iki yıldan fazla oral antikoagülan tedavisi olarak varfarin sodyum tedavisi alan 33 hasta, ikinci gruba ise kontrol grubu olarak Ortopedi ve Travmatoloji Bölümü’ne başvuran 31 gönüllü katılımcı çalışmaya dahil edildi. Çalışma sırasında doğumsal ve gelişimsel kas iskelet sistemi, otoimmün ve metabolik hastalıkları ve ameliyat öyküsü olan, immobil olan, osteoporoz hastalığı tanısı konulmuş veya osteoporoz riski olan katılımcılar çalışmaya dahil edilmedi. Katılımcılarının KMY aynı merkezde HOLOGIC QDR-4500 markalı dansitometri cihazında lomber vertebralarda ve femur boynunda KMY, T ve Z skoru ölçülerek değerlendirildi (Şekil 1). Omurganın sagittal dizilimi omurganın iki yönlü ortogonal grafisinde fizyolojik eğrilik dereceleri ve spinopelvik parametreler bağımsız omurga cerrahı tarafından ölçülerek değerlendirildi.

Araştırma verisi “SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 15.0 (SPSS Inc, Chicago, IL)” aracılığıyla bilgisayar ortamına yüklendi ve değerlendirildi. Tanımlayıcı istatistikler ortalama (±) standart sapma, frekans dağılımı ve yüzde olarak sunuldu. Normal dağılıma uyduğu saptanan değişkenler için iki bağımsız grup arasında istatistiksel anlamlılıklarda Student’s T testi, normal dağılıma uymayanlarda ise Mann-Whitney U testi istatistiksel yöntem olarak kullanıldı. Değişkenler arasındaki ilişkiyi saptamaya yönelik, normal dağılıma uyduğu saptananlarda Pearson Korelasyon testi, saptanmayanlarda ise Spearman Korelasyon testi uygulandı. İstatistiksel anlamlılık düzeyi p<0,05 olarak kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya dahil edilen katılımcıların cinsiyet, yaş, biyometrik parameter ve omurganın sagittal radyolojik değerlerinin gruplar şeklinde dağılımı değerlendirildi.

Çalışmaya dahil edilenlerin 21’i (13;8) erkek, 43’ü (20;23) kadın hasta olup, katılımcıların ortalama yaşı 60 yaş, ortalama vücut ağırlığı 78 kg, ortalama boyu 163 cm, vücut kitle indeksi (VKİ)* 29,5; ortalama ilaç kullanım süresi 27 ay olarak saptandı (Tablo 1).

Kemik yoğunluğu değerlendirmesinde iki grup arasındaki KMY, T ve Z skorlarında anlamlı fark görüldü. İlaç kullanmayan katılımcılarda, lomber bölgede ortalama değerlerde KMY değerinin 0,1552 g/cm2, T skorunun 2,1 puan, Z skorunun 1,4 puan daha iyi olduğu görüldü. Lomber bölgede KMY değeri L1 vertebrada ortalama değerden %8 daha az, L3 vertebrada ortalama değerden %6,2 daha fazla olduğu görüldü. Femur boynunda kemik yoğunluğunda benzerlik olduğu görüldü (Tablo 2, 3, 4).

Omurganın sagittal dengesinin radyolojik değerlendirmesinde gruplar arasında torokal kifoz derecesinde, lomber lordoz derecesinde, sagittal omurga dengesinde istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu. Değerlendirme sırasında birinci grupta omurganın sagittal değerlendirmesinde, ortalama değerlerde, servikal bölgede lordoz derecesinde 7,10 azalma, torakal bölgede kifoz derecesinde 5,30 artma, lomber bölgede lordoz derecesinde 4,70 azalma olduğu görüldü. Omurganın global değerlendirmesinde C7 hizasının, sakrumun arka üst köşesinden ortalama olarak ilaç kullanan katılımcılarda 3,5454 mm öne doğru, ilaç kullanmayan katılımcılarda 4,2903 mm arkaya doğru yer değiştirdiği görüldü. Gravitasiya hattı ve C7 hizası arasındaki mesafenin ilaç kullanmayanlarda 4,5 mm daha fazla olduğu görüldü. Spino-pelvik parametrelerden sakral slop ve pelvik tilt ortalama değerlerinde benzerlik görüldü (Tablo 5).

Tartışma

İlaca bağlı osteoporoz, önemli bir sağlık sorunu olup, birçok hekim tarafından sık olarak reçete edilen, uzun süreli kullanılması tavsiye edilen ilaçlar nedeniyle ortaya çıkmaktadır. Birçok ilacın uzun süreli kullanımının kemik yoğunluğunu ve mimarisini bozarak ikincil osteoporoza bağımlı kırık riskini artırdığı bilinmektedir (12-14). Oral antikoagülanlar, yaşlı popülasyonda tromboz ve trombembolinin önlenmesi ve tedavisinde sıklıkla ve uzun süreli kullanılmaktadır. Bu grupta olan ilaçların kemik metabolizması ve sağlamlığı üzerindeki etkisi tartışmalı ve güncel konulardandır. Vitamin K antagonisti antikoagülanlar γ-karboksiglutamat (Gla) formasyonuna müdahale ederek etki gösterirler. Vitamin K glutamatın -Gla dönüşmesini sağlayan glutamat karboksilaz enziminin koenzimidir. Non-kollajen proteinler olan Gla proteinlerinin -karboksilasyonu, bu proteinlerin Ca2+ iyonlarının ve hidroksiapatit kristallerinin bu proteinlere bağlanması için önemlidir (15,16). Non-kollajen proteinler kemik kütlesinden bağımsız olarak kemiğin “Kırık Osteokalsini” olarak da bilinen kemik Gla proteini, osteoblastlar, odontoblastlar ve hipertrofik kondrositler tarafından sentezlenen kollajen kaynaklı olmayan ve kemik matriksinde bulunan vitamin K bağımlı proteindir. Vitamin K eksikliğinde ve fonksiyon bozukluğunda, kanda osteokalsinin pasif formu olan karboksillenmemiş osteokalsin oranı artmaktadır (17).

Vitamin K eksikliği ve fonksiyon bozukluğuna bağlı osteoporozda, kemik yoğunluğunda ve kemik yapımında azalma görülür. Vitamin K bağımlı osteoporoz sonrasında, vitamin takviyesi sonrası kemik yoğunluk ve kemik yapımında artma görülmektedir. Yapılan çalışmalarda vitamin K takviyesinin sağlıklı kadınlarda kemik yıkımına, yoğunluğuna ve mimarisine etki etmediği, sadece karboksilleşmemiş osteokalsin oranını azalttığı görülmüştür (18,19). Knapen ve ark. (20) yaptıkları çalışmada, vitamin K takviyesinin femur boynunda kemik kalitesi ve kemik yoğunluğunda iyileşme görülmüş. Simon ve ark. (21) yaptıkları hayvan deneysel çalışmada, ilaç kullanımı sonrası, ratlarda kemiğin biomekanik ve histolojik değerlendirmesi sonrası maksimal yüklenme dayanıklığında, kanselöz kemik hacminde ve osteoblast oranında azalma, osteoklast oranında artma görülmüştür. Sato ve ark. (22) yaptıkları çalışmada ilaç kullanan hastalarda, kandaki karboksilleşmemiş osteokalsinle KMY arasında, istatistiksel olarak anlamlı ilişki olduğu ve ilaç kullananlarda karboksillenmemiş osteokalsin oranının yüksek, kemik yoğunluğunun daha az olduğu görülmüş. Kim ve ark. (17) yaptıkları çalışmada, serumdaki karboksillenmemiş osteokalsin oranı ve omurga bölgesindeki KMY arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ters ilişki olduğu görülmüştür. Literatürde KMY ve serum değerlerinde değişiklik olsa da, varfarin sodyum kullanımı ile osteoporotik kırık oranı arasında ilişkinin olmadığını gösteren retrospektif çalışmalar mevcuttur (23,24). Çalışma sırasında ilaç kullanan hastalarda, lomber vertebralarda KMY değerlendirmesinde, ilaç kullanmayan hastalara göre ortalama kemik yoğunluğunun 0,1552 g/cm2 daha az olduğu görüldü. Her iki gruba dahil olan hastaların, KMY değerleri yaş artımı ile ters korele olduğu görüldü (Grafik 1). Femur boyun KMY değerlerinde her iki grupta benzer değerler olduğu görüldü.

Lomber bölgede düşük kemik yoğunluğu olan insanlarda, lomber bölgede dejeneratif listezis, lomber lordoz derecesinde azalma, yaşlanan omurga oluşma riski, sağlıklı popülasyona oranla daha sık görülmektedir (25). Lomber bölgede kemik yoğunluğundaki azalma sonrası, patolojik vertebra kırıkları sık görülmektedir. Lomber bölge kırıkları, klinik asemptomatik mikrokırıklardan, ciddi lokal ağrı ve posttravmatik kifoz deformitesi oluşturan makrokırıklara kadar farklılaşmaktadır (26-28). Yaşlı popülasyonda, lomber bölgede olan disk dejenerasyonu, KMY değerlerindeki azalma, posterior bağ yapısındaki ve kaslardaki fonksiyonel yetmezlik, lomber lordoz derecesinde azalmaya, global sagittal dengenin, öne doğru yer değişmesine neden olmaktadır (29,30). Global dengedeki bozukluk, omurganın fizyolojik eğriliklerindeki ve spinopelvik parametrelerindeki değişiklikler, alt ekstremite fleksiyon mekanizmaları gibi dengeleyici mekanizmalarla tolere edilmektedir. Yaşlılıkla görülen hareket kısıtlılığı sonrası dengeleyici mekanizmalar da yetersiz kaldığında global sagittal dengede öne kaymalar görülür (30-32). Çalışma sırasında ilaç kullanan hastalarda, servikal ve lomber lordozda azalma, torokal kifozda artışın, bu bölgedeki KMY’deki azalma sonrası oluştuğu düşüncesindeydik. Global sagital denge değerlendirmesi sırasında, omurganın dengeleyici global denge mekanizmalarındaki yetersizlik sonrası C7 çekül hattının öne doğru yer değiştirdiği, C7 çekül hattı ile gravite hattı arasındaki mesafenin azaldığı görüldü. Yaşlanan omurgada sakral slop derecesindeki azalma ve pelvik tilt derecesindeki artış spinopelvik parametrelerindeki dengeleyici mekanizmaların radyolojik göstergesidir (32-34). Her iki gruba dahil olan hastaların spinopelvik parametrelerinden, sakral slopun yaş artışı ile ters ilişkili olduğu, pelvik tilt ile doğrudan ilişkili olduğu görüldü (Grafik 1).

Sonuç

Çalışma sonrası elde edilen bulgulara ve uygun literatür kaynaklarına dayanarak, uzun süreli varfarin sodyum tedavisinin lomber bölgede kemik kalitesini düşürdüğü sonucuna varıldı. Omurgadaki osteoporotik değişikler torokal kifoz derecesini artırarak, servikal ve lomber lordoz derecesini azaltarak omurganın sagital denge bozukluğuna neden olmaktadır. Değerlendirme sonrası ilaç kullanan katılımcıların %21,2’sinde, ilaç kullanmayan katılımcıların %9,7’sinde T skoru< (-3) olduğu için, uygun anti-osteoporoz medikal tedavisi ihtiyacı olması, ilaç kullanan hastaların, patolojik kırık riskinin yüksek olduğunu göstermektedir. Çalışma sırasında uzun süreli varfarin sodyum kullanan hastaların ve tedavi eden doktorların bu konuda yeterince bilgi sahibi olmadığı görülmüştür.

Çalışma sırasında varfarin sodyumun KMY etkilediği ama bu konuda kesin mesaj verilebilmesi için prospektif randomize ve daha çok katılımcının olduğu çok merkezli çalışma gerektiği saptanmıştır. Bu çalışmanın gelecek çalışmalar için yön göstereceği fikrindeyiz.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma için Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır, Hasta Onayı: Çalışmamıza dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır. Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Kamil Eyvazov, Muhammed Baybars Ataoğlu, Konsept: Muhammed Baybars Ataoğlu, Dizayn: Kamil Eyvazov, Tacettin Ayanoğlu, Veri Toplama veya İşleme: Tacettin Ayanoğlu, Behruz Eyvazov, Analiz veya Yorumlama: Önder Aydemir, Behruz Eyvazov, Literatür Arama: Toygun Kağan Eren, Yazan: Kamil Eyvazov, Toygun Kağan Eren. Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.