Aim: N-Telopeptides (NTX), which are known as bone turnover markers are being increasingly used in early diagnosis of osteoporosis, determining the fracture risk and following up of the treatment outcome. Material and Method: In this study serum and urine NTX levels of postmenapousal patients [ages 60-83 (mean 69.45), n: 11] with no previous treatment of osteoporosis are compared with the levels after 6-months of risedronate treatment and serum and urine NTX levels of the control group [ages 57-73 (mean 64.64), n: 11]. Results: Consequently serum NTX (sNTX) levels of postmenapousal patients before risedronate therapy were significantly higher then the sNTX levels of the control group. After risedronate therapy sNTX levels were significantly higher and urine (uNTX) levels were lower when compared with the NTX levels before treatment. Also either sNTX or uNTX levels before and after the treatment were positively and strongly correlated. Discussion and Conclusion: Eventually bone turnover markers carry much importance in diagnosis and follow-up the treatment. Also the strong correlation between levels of NTX before and after the treatment shows that the sensitivity and specifity of these methods are high. Therefore they can be used as an alternative and adjunct method to bone densitometry to assess the response to treatment, especially to demonstrate the early changes. (Osteoporoz Dünyasindan 2006;12:55-9)Key words: Bone markers, Serum N-telopeptide, ürine N-telopeptide, risedronate, postmenopausal osteoporosis
Kemik döngüsü iki yönlü bir aktivitedir. Bir yandan osteoklastik aktivite ile eski kemik yikilirken bir yandan da osteoblastlar ile yeni kemik olusumu sürer. Kemik yikim ve yapiminin oraninin belirlenmesi yeniden yapilanma sirasinda dolasima geçen kemik matriks bilesenlerinin ölçümü ile mümkündür. Kemik döngü belirteçlerinin postmenopozal hastalarda kullaniminin kemik yikim oraninin öngörülmesinde yararli oldugu bilinmektedir. Ayrica bazi kemik yikim belirteçlerinin kemik mineral yogunlugundan bagimsiz olarak kalça kirigi riskini öngörmede katkida bulundugu yönünde bulgular saptanmistir (1). Bifosfonatlarin osteoklastlar araciligiyla kemik yikimini engelledigi bilinmektedir (2). Ayrica kemik döngü belirteçleri osteoporozlu hastalarda antirezorptif tedavi ajanlarinin etkinliklerinin izleminde kullanilmaktadir. Antirezorptif tedavi premenopozal dönemde de 3-6 ay içerisinde kemik yikim ve yapim belirteçlerinde % 30-60 arasinda azalmaya yol açmaktadir. Bunun aksine, dual enerji X-ray absorpsiyometri (DEXA) ile tedavi baslangicindan sonra etkinligin gözlenmesi için 1-2 yil geçmesi gerekmektedir. Arastirmalar sonucunda çesitli bifosfonatlar ve hormon replasman tedavisi ile izlenen postmenopozal hasta gruplarinda 3-6 ay içerisinde belirteçlerde gelisen degisikliklerin kemik mineral yogunlugunun düzeyinde 1-2 yil içerisinde gelisecek degisiklikleri öngörebildigi bildirilmistir (1).Üriner deoksipiridinolin ve çapraz bagli Tip I kollajen telopeptidlerinin ölçümünün hem premenopozal hem de postmenopozal osteoporozlu hastalarda lomber kemik mineral yogunlugu ölçümündeki degisiklikleri öngörmede basarili oldugu gözlenmistir. Garnero ve arkadaslari yaptiklari arastirma sonucunda günlük 10 mg alendronat ile tedavi edilen geç postmenopozal osteoporozlu hastalarda 24. ay sonunda lomber kemik mineral yogunlugu ile özellikle üriner çapraz bagli N-terminal telopeptidleri (NTX) düzeyleri arasinda anlamli ve kuvvetli iliski oldugunu saptamislardir. (3)
Sonuçlar
Hasta grubunun (n=11) yas ortalamasi 69,45 (60-83) ve kontrol grubunun (n=11) yas ortalamasi 64,64 (57-73)tü. Gruplar arasinda yas yönünden inceleme yapildiginda istatistiksel fark yoktu (5). Hasta grubundaki tedavi öncesi ortalama serum ve idrar NTX düzeyleri kontrol grubundaki ortalama serum ve idrar NTX düzeyleriyle karsilastirildiginda ortalama serum NTX düzeylerinin hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamli düzeyde daha düsük oldugu gözlendi (5). Bunun yaninda osteoporozu olan hasta grubunda kontrollerden daha yüksek olmasina karsin, ortalama idrar NTX düzeyleri ile arasinda anlamli farklilik yoktu (5) (Tablo 1) (Sekil 1) (Sekil 2).Postmenopozal hasta grubunda tedavi öncesi ve sonrasinda ölçülen ortalama serum ve idrar NTX düzeyleri karsilastirildiginda tedavi sonrasi serum NTX düzeyleri tedavi öncesi degerlere göre anlamli düzeyde daha yüksekken (5) bunun aksine ortalama idrar NTX düzeylerinde tedavi sonrasinda tedavi öncesine göre anlamli düzeyde düsme izlendi (p<0.05) (Tablo 1) (Sekil 3-4). Postmenopozal osteoporozlu hasta grubunda her hastanin tedavi öncesi ve sonrasi serum ve idrar NTX düzeylerindeki degisiklikler incelendiginde idrar NTX (909) ve serum NTX (700) tedavi öncesi ve sonrasi degerleri arasinda kuvvetli pozitif bir iliski saptandi (Sekil 3-4). Hasta ve kontrol grubunda ALP düzeyleri gözden geçirildiginde hasta ve kontrol grubundaki tüm gönüllülerinin serum ALP düzeylerinin normal oldugu gözlendi ve istatistiksel olarak gruplar arasinda farklilik gözlenmedi (5). Hasta grubunda tedavi öncesi ve sonrasi düzeyler karsilastirildiginda yine istatistiksel olarak fark görülmedi (5). Tedavi öncesi ALP düzeyleri ile idrar ve serum NTX düzeyleri karsilastirildiginda idrar NTX düzeyleri ve ALP arasinda negatif zayif (417) , serum NTX ve ALP düzeyleri arasinda ise pozitif zayif bir iliski (312) saptandi.
Tartisma
Osteoporozda kemik belirteçlerinin kullanimi giderek yayginlasmaktadir. Koruyucu hekimlik kavrami yönünden ele alindiginda erken kemik kaybinin saptanmasi ve engellenmesinin her zaman hem maliyet hem de etkinlik yönünden tedavi kadar önemli oldugu gerçegi kabul edilmektedir. Ancak giderek kullanimi yayginlasan bu belirteçlerin farkli durum ve hastaliklarda çok fazla degiskenlik gösterdikleri belirlenmistir. Hatta günün degisik saatlerinde, yasam aktiviteleri ile, kullanilmakta olan ilaçlar, yas, cinsiyet, menopoz, kan ya da idrar örneginin alinisi, saklanmasi gibi birçok faktörden etkilenerek beklenenden farkli sonuçlarla karsimiza gelebilecegi bildirilmistir (4-7). Bizim arastirmamizda baslangiç serum NTX düzeylerinin hasta grupta anlamli düzeyde düsükken, idrar NTX düzeyinin aksine hasta grupta daha yüksek ancak istatistiksel olarak anlamsiz düzeyde oldugu görülmüstür. Daha önceki çogu arastirmada serum NTX düzeylerinin bizim arastirma sonuçlarimizin aksine osteoporozu olan hasta gruplarinda idrar NTX düzeyleri gibi yüksek saptanmistir (8,9). Serum NTX düzeylerinin daha önceki bazi arastirmalarda idrar NTX düzeylerine göre duyarliliginin daha düsük, degiskenliginin daha yüksek oldugu ve kemik yikimi belirteci olarak çok güvenilir bir parametre olmadigi bildirilmistir (10). Arastirmamizdaki idrar NTX düzeylerindeki tedavi sonrasindaki anlamli düzeyde düsüsü geçmis literatür bilgisi ile paraleldir. Biraz önce sayilan nedenlerden dolayi arastirmamizda elde edilen baslangiç serum NTX düzeyleri yalnizca bu belirtecin duyarliliginin düsük, degiskenliginin yüksek olmasi ile açiklanamaz. Serum NTX düzeylerinin tedavi sonrasinda anlamli düzeyde yükselmesi, tedavi öncesi ve sonrasi serum NTX düzeyleri arasinda kuvvetli pozitif iliski olmasi ve ayni zamanda idrar NTX düzeyleri ile serum NTX düzeyleri arasinda kuvvetli ancak negatif bir iliski saptanmasi bu degisimin ve degerlerin anlamli sonuçlar olarak yorumlanmasi gerekliligini ortaya koymaktadir. Daha önceki arastirmalarda idrar NTX düzeylerinin degiskenliginin incelendigi bir arastirmada intravenöz kalsiyum infüzyonu ile idrar NTX düzeylerinin degiskenlik göstermedigi belirlenmistir (11). Ancak serum kortizol düzeyleri ile etkilenebildigi gözlenmistir (7). Bu nedenle bu degiskenliklerin arastirma sonuçlarini etkilemesini engellemek için kan ve idrar örneklerinin ayni saatlerde alinmasi ve ayni kosullarda saklanmasina özen gösterilmistir. Bununla birlikte yine yapilan arastirmalarda mevsimsel degiskenlik hatta aydan aya degiskenlik olabildigi ayni kiside es zamanli ölçümlerde % 13 oraninda degiskenlik olabildigi gözlenmistir (12). Daha önce yapilan birçok arastirmada üriner NTX düzeyleri ile lomber BMD düzeyleri arasinda anlamli ters iliski oldugu gösterilmistir (13,14). Iwamato ve arkadaslarinin yaptiklari arastirmada idrar NTX düzeylerinde alendronat tedavisi ile 3. aydan itibaren anlamli azalma oldugu ve bu artisin 12. aydaki DEXA degerlerindeki artisla iliskili oldugu saptanmistir (15). Bizim arastirmamizda da bu ve diger bisfosfonatlarla yapilan çalismalarla paralel olarak 6. ayda idrar NTX düzeylerinde istatistiksel olarak anlamli düzeyde olan düsüklük saptanmistir. Bizim arastirmamizda oldugu gibi arastirmalarin çogu kisa dönem (ortalama 1 yil) izlem sonuçlarina dayanmaktadir. Az sayida uzun dönem izlem bulunmaktadir. Ste-Marie ve arkadaslarinin yaptigi arastirmada Risedronat ile tedavi sonucu 5 yillik izlemde idrar NTX düzeylerinin kisa dönemdekine benzer sekilde anlamli olarak düstügü gözlenmistir (16). N-telopeptidler özellikle son 10 yilda daha çok arastirma düzeyinde kemik metabolizmasini etkileyen durumlarin incelendigi çalismalarda siklikla kullanilmistir. Özellikle erken dönemde degisiklikler gösterdiginden kemik yikimini daha BMD ölçümlerinin etkilenmedigi süreçte ortaya koyabildigi birçok arastirma sonucunda saptanmistir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,2,3,4,5,6,7,8,9,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17). Bu durum tedavinin izlemi için de benzerlik göstermektedir. Yillarla ifade edilebilen BMD izlem sonuçlarini beklemeden aylar içerisinde erken tedavi yanitinin belirlenmesi ve buna göre daha erken adimlarin atilmasi önemlidir. Özellikle yikim belirteçlerinin tedavinin erken dönemlerinden itibaren (1-3 ay) degisiklikler gösterdigi bildirilmistir (13,14,15,16,17,18). Ayni zamanda lomber BMD ile kesin karar verilemeyen olgularda tani ve tedavi izleminde BMD sonuçlari ile birlikte degerlendirilerek daha objektif sonuçlara ulasilabilir. Yine 6 aylik ilaç kullanimi ile hem idrar hem de serum NTX düzeylerinde istatistiksel olarak anlamli degisiklikler gözlenmistir. Bu farklilik hem tani hem de tedavinin basarisini degerlendirmede kullanilabilir. N-Telopeptid düzeyleri ve kirik gelisimi üzerine yapilan çesitli arastirmalarda hem geçmiste kirigi olan olgularda hem de izlem sirasinda kirik gelisen olgularda kemik yikim belirteçlerinin anlamli düzeyde yüksek oldugu gösterilmistir (19,20). Benzer sonuçlarla yine kirik riski olan olgularin seçilmesinde kemik yikim belirteçlerinin yararli olabilecegi öne sürülmüstür (21). Bizim arastirmamizda ise kontrol ya da hasta grubunda yakin zamanda kirigi olan gönüllü olmadigindan bu konuda yorum yapilmamistir. Arastirmamiz sonuçlarina göre ALP düzeyleri yönünden hasta ve kontrol grubu arasinda anlamli farklilik gözlenmemistir. Ancak NTX düzeyleriyle karsilastirildiginda beklenildigi gibi idrar NTX düzeyleri ile negatif zayif, serum NTX düzeyleri ile ise pozitif zayif bir iliski saptanmistir. Serum NTX düzeylerinin zayif da olsa osteoblastik aktivite düzeyi ile dogrusal bir iliskiye sahip oldugu görülmektedir. Bu iliski de serum NTX düzeylerini inceleyen diger arastirmalara bakildiginda farkli oldugu görülen sonuçlarimizin güvenilirligini desteklemektedir. Arastirmamizda ALP düzeyleri ile ilgili tartisilabilecek bir yön izole kemik enzim düzeyleri olmayisidir. Ancak tüm hastalarda gama glutamil transferaz enzim düzeyleri incelendigi ve diger karaciger fonksiyon testlerinin tüm gönüllülerde normal olmasi, hiçbir gönüllünün bilinen karaciger hastaligi olmamasi ve ayni zamanda diger kemik belirteçleri ile arasinda zayifta olsa iliski olmasi nedeniyle bu sonuçlarin kemik ALP düzeylerini yansittigini düsünmekteyiz. Sonuç olarak kemik yapim ve yikim belirteçleri osteoporozun erken tani ve tedavisinde, izleminde günlük pratikte kullanilan yöntemlere yardimci olarak kullanilabilir. Yakin dönemde yapilan diger arastirmalarda oldugu gibi özellikle idrar NTX düzeylerinin kemik metabolizmasiyla paralel degisiklikler gösterdigi, bunun yaninda serum NTX düzeylerinin de benzer özelliklere sahip oldugu ancak degiskenliginin daha fazla oldugu, yine daha önceki arastirmalarda duyarliliginin daha düsük oldugu gösterilmistir. Bu sonuçlara dayanilarak özellikle idrar NTX düzeyleri osteoporoz tani ve izleminde kullanilan diger yöntemlere yardimci ve destekleyici bir yöntem olarak kullanilabilir ancak serum NTX düzeylerinin güvenilirlik ve dogruluklarinin kanitlanmasi için daha fazla sayida hasta ve/veya saglikli gönüllüyü kapsayan çalismalara gereksinim vardir.
