Gastrointestinal Yan Etkiler ve Özofagus Kanseri
Klinisyenler arasinda gastrointestinal (GI) sorunlarin oral BF kullaniminin kaçinilmaz sonucu oldugu kanisi hakimdir. Ancak büyük prospektif randomize çalismalar BF kullanimiyla GI problemlerin -plasebo ile karsilastirildiginda istatistiksel olarak artis göstermedigini ortaya koymaktadir. Örnegin FIT çalismasinda (6) üst GI yan etkiler alendronat ve plasebo grubunda sirasiyla %41,3 ve %40 olarak bildirilmistir. Risedronatin arastirildigi VERT çalismasinda (18) ise 3 yillik GI yan etki sikligi %27 olarak bulunurken plasebo grubunda bu oran %26 olarak bildirilmistir. Besinci yil sonuçlarinda ise plasebo grubunun %13,8 ile %12,6 oranina sahip risedronat grubundan daha sik GI yan etki olusturdugu ortaya konmustur (19). BONE çalismasinda da (8) ibandronat için benzer sonuçlarla karsilasilmaktadir. Buna karsin HORIZON çalismasinda (20) zoledronik asit ile tedavi gören olgularda plasebo grubuyla karsilastirildiginda bulanti (2), kusma (2), ishal (6), üst abdominal agri (1) ve dispepsi (%4,3 ve %4) gibi GI yan etkilerin daha sik oldugu bildirilmistir.Oral BF’larin intestinal kanaldan çok az miktarda emilmesi yüksek miktardaki bifosfanatin gastrointestinal mukoza ile temas etmesine neden olur. Bu da özellikle ilk bifosfonatlardan etidronat ve klodranatin kullanilan yüksek miktarlarinin ishal yapma olasiligini arttirir. Ancak bu durum daha düsük miktarlarda alinan yeni bifosfonatlar için geçerli degildir (5). Mukozal iritasyon ayrica bulanti, kusma, epigastrik agri, yanma, reflü ve dispepsi gibi istenmeyen etkilere de yol açabilmektedir. Daha nadir olmasina ragmen ciddi seyredebilen özofajial ülserasyonun oral pamidronat (21) veya alendronat (22) kullanimindan sonra daha sik gelistigi bildirilmistir. BF kullanimi ile özofagus kanseri arasindaki olasi iliskinin bu baslik altinda ayri bir bölümde incelenmesi daha dogru olacaktir. Konu ile ilgili olgu sunumlari ve olgu serileri sonrasi, epidemiyolojik bilgilerin elde edilebilmesi için genis kapsamli arastirmalar yapilmistir. Ilk çalismada 1995-2008 tarihleri arasinda Amerika Birlesik Devletleri’nde özofagus kanseri gelismis olgular taranmis ve 21 olguda alendronatin asil sorumlu ilaç oldugu, 2 olguda ise gelisime katki sagladigi bildirilmistir (23). Ayni yayinda Avrupa ve Japonya’dan 31 olgu üzerinde durulmustur. Bu olgulardan bazilari Barrett özofagus gibi risk faktörlerine sahipse de her olgu için risk faktörlerinin belirlenmesi mümkün olmamistir. Bazi olgularda ise tanidan ancak 6 ay önce baslayan alendronatin süreçteki etkisinin tartismali oldugu bildirilmistir. Yapilmis kapsamli bir diger çalismada ise (24) kirik geçirerek oral BF tedavisi baslamis 13,678 olgu ile kirik geçirdikten sonra oral BF baslanmamis benzer demografik özelliklere sahip 27,356 olgu karsilastirilmis ve BF alan grupta özofagus kanseri riskinin daha düsük oldugu, mide kanserinde ise farklilik gözlenmedigi ortaya konmustur. Yakin tarihli bir baska epidemiyolojik çalismada (25), Ingiltere’de 1995-2005 tarihleri arasinda özofagus kanseri, mide kanseri ve kolorektal kanser tanisi almis sirasiyla 2954, 2018 ve 10641 olgu arastirilmistir. Bu çalismada, normal geriatrik populasyonda ‰ 1 olan özofagus kanserinin 5 yillik insidansinin oral BF kullanan kisilerde -kullanilan BF türünden bagimsiz olarak ‰ 2’ye yükseldigi, riskin yaklasik 10 ve daha fazla kez reçetelendirme sonrasi ve yaklasik 5 yil kullanimdan sonra daha arttigi ifade edilmistir. Arastirilan diger gastrointestinal sistem kanserleriyle iliski tespit edilememistir. Baslangiçta olgu sunumlari ile ortaya konmaya çalisilan BF-özofagus kanseri iliskisinde epidemiyolojik çalismalar da tabloyu çok net bir biçimde ortaya koyamamistir ve olasi patofizyolojik mekanizmayi açiklayabilecek deneysel çalismalar henüz yapilmamistir. Bu yüzden klinisyenin konu ile ilgili dikkatli davranmasi ve özofajial hastaligi olan veya yutma güçlügü çeken kisilerde oral BF kullanimindan kaçinmasi daha dogru olabilir.
Renal Yan Etkiler
BF’ler degisime ugramadan, filtrasyon ve proksimal tubuler sekresyon yoluyla böbreklerden atilirlar. IV tedavilerde ulasilan yüksek BF kan konsantrasyonlari, akut renal sorunlara yol açabilir. Oral BF’larin terapötik dozlarinda bu etki gösterilememistir (5). Yine de 30 ml/dk’dan düsük kreatinin klirensi olan olgularda, yeterli klinik deneyim olmadigi için, ister oral isterse parenteral BF kullanimindan kaçinmak uygundur. Konu ile yapilan çalismalarda alendronat (26), risedronat (27) ve ibandronatin (28) placebo ile benzer renal yan etkilere sahip oldugu gösterilmistir. Zoledronik asitin osteoporoz tedavisinde kullanimi ile 9 ila 11. günlerde ortaya çikan hafif ve geçici serum kreatinin yüksekliginin ise 3 yil sonunda kalici olmadigi ve renal yan etkilerin plasebo ile karsilastirilabilir oldugu bildirilmistir (13,14,14,15,16,17,18,19,20). Bununla birlikte metastatik kemik hastaliklari, maligniteye bagli hiperkalsemi gibi osteoporoz disi kullanim alanlarinda zoledronik asitin, yüksek doz nedeniyle, renal sorunlar ile birlikteligi mevcuttur (20). Her tedavi öncesi renal fonksiyonlarin gözden geçirilmesi, infüzyonun uzun sürede yapilmasi ve uygun doz ayarlamalari ile osteoporoz tedavisinde bu yan etkiler en aza indirilebilir.
Akut Faz Reaksiyonu ile Iliskili Semptomlar
Influenza benzeri bulgular, yüksek ates, titreme, miyalji ve artralji gibi IV amino-BF (pamidronat, zoledronik asit ve ibandronat) uygulamalari ile iliskilendirilen kisa süreli akut faz reaksiyonlari 1970’li yillardan beri bilinmektedir (29). IV uygulamalar sonrasi %10 oraninda görülen semptomlar, yeterli doza ulasildigi takdirde oral uygulamalarda da izlenebilir. HORIZON çalismasinda (13) akut faz reaksiyon semptomlarinin zoledronik asit grubunda plasebo ile kiyaslandiginda anlamli oranda yüksek bulunmustur (6). Nonamino-BF’ler (editronat, tiludronat, klodronat) ise bu istenmeyen etkiye yol açmamaktadir (5). Semptomlar infüzyondan 28-36 saat sonrasina kadar devam edebilir ve 2-3 günde kendiliginden geçer. Tekrarlayan infüzyonlarda ise hem görülme sikligi hem de semptomlarin siddeti azalma egilimindedir (5). Asetaminofen kullanimi semptomlarin ortaya çikmasini engelleyebildigi gibi sürelerini de kisaltabilir.
BF tedavisinden günler, aylar veya yillar sonra ortaya çikan muhtemelen akut faz reaksiyonundan farkli olan veya en azindan her zaman birliktelik göstermeyen bu klinik tablo tedavinin kesilmesinden sonra tamamen düzelebilir veya bazen yavas ve tam olmayan bir iyilesme gelisebilir (5). Iyilesmeyi takiben BF grubundan bir ilacin tekrar kullanimi tabloyu alevlendirebilir (20,30-32). Olgu sunumlarina ragmen randomize kontrollü çalismalarda bu bulgularin BF tedavisi ile iliskisi tam anlamiyla gösterilememis ve altta yatan mekanizma açikliga kavusturulamamistir. Alendronat (FIT), risedronat (VERT) ve ibandronat (BONE) çalismalarinda bu semptomlarin görülme sikligi plasebo grubu ile benzerlik göstermistir (30-32). Bununla birlikte HORIZON çalismasinda zoledronik asit kullananlarin kemik ve kas iskelet sistemi agrilarinin plaseboya göre daha sik oldugu bildirilmistir (13,14,20). Atrial Fibrilasyon
Atrial fibrilasyon (AF) yasli populasyonda görülen en sik aritmi türüdür. Etyolojisinde ileri yas disinda, diabet, hipertansiyon, koroner arter hastaligi gibi çesitli risk faktörlerinden bahsedilebilir. Atrial aritminin BF’lerin muhtemel yan etkilerinden biri olabilecegi yönündeki görüs ilk olarak HORIZON çalismasinda (13) ortaya konmustur. Bu çalismada, plasebo grubu ile kiyaslandiginda parenteral zoledronik asit kullanan olgularda ciddi AF görülme riskinin daha yüksek oldugu bildirilmistir (3). Ancak olaylarin zoledronik asitin kan konsantrasyonunun son derece düsük oldugu, infüzyon sonrasi 30. günden sonra ortaya çikmasi, ciddi AF disindaki AF’ler degerlendirildiginde gruplar arasi fark tespit edilememesi (4,5,6,7,8,9,10,11,12) (13) ve ayni çalismanin diger bir ayaginda (HORIZON-PFT) zoledronik asit ile AF’nin herhangi bir formu arasinda iliski bulunamamasi (14) bu sonuca süphe ile yaklasilmasina neden olmustur. Ilerleyen dönemde Amerikan Gida ve Ilaç Dairesi FDA, alendronat, risedronat, ibandronat ve zoledronik asit ile yapilmis plasebo kontrollü tüm klinik çalismalari gözden geçirmis, bifosfonatlar ile AF arasinda açik bir iliski olmadigi sonucuna ulasmis ve hekimlerin BF’ler ile ilgili tutumlarini degistirmemesini önermistir (33). Yakin tarihli 266,761 olgunun incelendigi, 7 arastirmanin gözden geçirildigi bir meta analizde (34) BF’lerin atrial fibrilasyon ile iliskili olmadigi sonucu elde edilmistir. Ayrica kardiyovaskuler hastaliklar yönünden taranan 65 yas üstü 2797 kadinda 3 senelik takip ile AF insidansi %4,7 olarak saptanmistir (35). Bu oran HORIZON çalismasinda zoledronik asitin 3 senelik kullanimi ile edilen %1,3 oranindan yüksektir. Oral BF’ler ile AF arasinda ise herhangi bir anlamli iliski bildirilmemistir (36). FIT (27) çalismasinda ciddi AF görülme sikliginin alendronat grubunda (5) plasebo grubuna (%1) göre daha yüksek oldugu ancak istatistiksel anlamliligin mevcut olmadigi bildirilmistir (7). Risedronat ile yapilan ve yaklasik 15 bin olgunun takip edildigi faz 3 çalismasinda etken madde herhangi bir AF ile iliskili bulunmamistir (37). Ibandronatin da AF insidansini arttirmadigi yönünde bilgiler mevcuttur (38). Bu bilgiler isiginda BF’lerin muhtemelen AF için risk faktörü olmadigi söylenebilir. Ancak tüm ilaçlarda oldugu gibi klinisyen her osteoporotik olguyu potansiyel aritmi yönünden ayrintili olarak incelemeli ve BF reçetelerken dikkati olmalidir.
Bifosfonatlarin konjunktivit, irit, episklerit, sklerit ve üveit gibi çesitli oküler inflamasyonlarla iliskili olabilecegini ifade eden az sayida yayin bulunmaktadir. Oral BF kullanim sirasinda nadir ortaya çikan bu yan etkinin (31) parenteral kullanimda daha sik oldugu söylenebilir. Nitekim HORIZON çalismasinda zoledronik asit ile tedavi edilen olgularda oküler inflamasyonun plasebo kullananlara göre daha sik oldugu bildirilmistir (13,14). Genelde özel bir tedavi gerektirmeyen ve BF tedavisine devam edilmesine ragmen düzelen semptomlar için nadiren antienflamatuvar bir göz damlasi önerilir. Bifosfonat tedavisi sirasinda nadiren bildirilen üveit ve sklerit gibi ciddi oküler yan etkiler tedavinin kesilmesini gerektirebilir (1-3).Subtorakanterik veya Diafizal Kiriklar
Konu ile ilgili Odvina’nin 2005 yilindaki ilk yayinindan (39) sonra, uzun süreli alendronat kullanimi ve subtrokanterik (atipik femoral) veya diafizal kirik arasinda olasi birliktelik çesitli olgu sunum ve olgu serileri ile ortaya konmus ve patogenezde kemik yeniden yapilanmasinda asiri baskilanmanin üzerine durulmustur (40-43). Klinikte kirik öncesi birkaç aya kadar uzanabilen agri, kiriga neden olabilecek travmanin olmayisi ve bazi olgularda bilateral kirik seklinde kendini gösterebilen tablo, radyolojik olarak genelde kortikal hipertrofinin oldugu bir bölgede unikortikal ayrilma ile birliktelik gösteren basit transvers veya kisa oblik kirik seklinde görüntü verir (44). Danimarka’da yapilan ve 16,000 olgunun incelendigi bir arastirmada subtrokanterik kirigin, alendronatin bir komplikasyonundan ziyade, osteoporozun bir sonucu olarak gelisebileceginin alti çizilmistir (45). Baska bir çalismada 3 yillik bir dönemde incelenen 3412 kalça kirigi olgusundan 50 yas üstünde olanlardan sadece %1’inin subtrokanterik kiriga sahip oldugu ve bunlarin da %90’inin kirik olustugu dönemde alendronat kullanmadigi bildirilmistir (46). Bildirilen olgularda diabetes mellitus, kronik steroid kullanimi, ayni tarafta kalça veya dizde ciddi osteoartrit gibi bir veya daha fazla predispozan faktörün bulunmasi da patogenezde alendronat disinda baska faktörlerin varliginin baska bir göstergesi olarak kabul edilebilir (42). Risedronat, ibandronat veya zoledronik asit ile bu tür kiriklar arasinda ise herhangi bir iliski olduguna dair bilgi yayinlanmamistir. FIT, FLEX ve HORIZON-PFT çalismalarini geriye dönük inceleyen Black, 10 yil BF kullanan kadinlarda bile subtrokanterik ve diafizal kiriklarin çok nadir oldugunu ve BF ile bu kiriklar arasinda bir birlikteligin olmadigini belirtmistir (47). Bu bilgiler isiginda BF kullanimi ile atipik femoral kirik ve diafizal kirik arasindaki birliktelikten net olarak bahsetmek mümkün görünmemektedir. Yine de 3-5 yillik BF tedavisi sonrasi risk faktörleri yönünden hastanin tekrar degerlendirilmesi, gerekirse bir süre için “ilaç tatili”ne gidilmesi, özellikle kalça ve kasik agrisinin sorgulanmasi, radyografik ileri tetkikler ile (BT, MR) erken evrede yakalanmaya çalisilmasi konusunda klinisyen dikkatli davranmalidir. Atipik femoral kirik hihayesi olan osteoporotik olgularda BF’ler disinda ilaçlarin öncelikli olarak tercih edilmesi daha uygun bir seçenek olabilir.
Bifosfonat ile Iliskili Çene Osteonekrozu
Bifosfonat ile iliskili çene osteonekrozu (BFÇON), BF kullanim hikayesi olup, bas boyun bölgesine yönelik radyoterapi görmemis olan olgularda ortaya çikan ve oral kavitede en az 8 haftadir devam eden nekrotik kemik varligi ile karakterize, oral veya perioral bölgede yumusak doku sisligi, agri, kanama, pürülan akinti ve fistüllesme, halitozis, alt dudakta parestezi ve dis kaybi ile kendini gösteren klinik bir tablodur (49). Normal populasyonda ÇON görülme sikligi -nedenden bagimsiz olarak- senede 1/100,000’nin altindadir. Bu rakam BF kullanan onkolojik hastalarda %2 ila 11, osteoporotik olgularda 1/10,000 ila 1/100,000 arasinda degismektedir (50). Kisinin invazif dental tedavi altinda olmasi, kemoterapötik süreç, agir periodental hastaliklar, AIDS ve agir immunsupresyon, sigara kullanimi ÇON için etyolojik faktörler arasinda sayilmaktadir ve bunlarin bir kismi genelde BFÇON olgusunda bulunur (51). Bu yüzden BFÇON’da gerçek etyolojik faktörün belirlenmesi zordur, direkt ve akla yatkin bir nedensellik iliskisi veya net bir patofizyolojik mekanizma halen ortaya konabilmis degildir. Bazi arastirmacilar, bir infektif süreçten bahsedip, lezyonlarin osteonekrozdan ziyade osteomiyelit olarak isimlendirilmesinin daha dogru olacagini ifade ederken (48,49,50,51) digerleri artmis kan akimi ve anjiogenez ile bölgede depolanan BF’larin osteoklastik aktiviteyi baskilamasinin patogenezde rol oynadigini savunmaktadir (52). Bozulmus mukozal iyilesme mekanizmasi ve baskilanmis bagisiklik sistemi de patogenezde etkili olabilir (48). BFÇON genelde yüksek doz IV BF tedavisi kullanan onkolojik hastalarda görülmektedir, osteoporoz tedavisinde kullanilan BF dozlarinda ise görülme sikligi çok daha düsüktür. Alendronat, risedronat ve ibandronat ile ilgili yapilmis hiçbir klinik çalismada BFÇON bildirilmemistir (6-12). Yaklasik 8,000 olgunun arastirildigi HORIZON çalismasinda ise hem zoledronik asit hem de plasebo grubunda sadece birer olguda ÇON ile uyumlu semptom ve bulgular ortaya konmustur ve uygun tedavi sonrasi düzelmistir (20).Osteoporoz tedavisinde kullanilan dozlarda BF kullanimi ile BFÇON arasindaki iliski, konu ile ilgili prospektif kontrollü çalisma eksikligi nedeniyle net degilse de klinisyenin oral yakinmasi olan ve son 1 sene içinde dis hekimi muayenesi yaptirmamis olgularda BF tedavisine ihtiyatla yaklasmasi önerilebilir. BF kullananlarda dental cerrahiden 3 ay önce bifosfonatlarin kesilmesi ve agiz doku ve mukozasi iyilestikten sonra tekrar ilaca baslanilmasi, hastalarin agiz bakim ve hijyeni yönünden ara ara degerlendirilip egitilmeleri uygun olabilir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48).
Sonuç
Kadin ve erkek osteoporozunda kirik riskini azalttigi iyi bilinen BF’larin genelde tolere edilebilir ve güvenilir ilaçlar oldugu kabul edilmektedir. Yine de BF ile birliktelik gösterebilen çesitli yan etkiler her ne kadar pek çogu için kesin bilimsel kanitlar mevcut degilse de göz önünde bulunduruldugunda, her olgu ayri ayri degerlendirilerek, yarar ve muhtemel zarar hesabinin yapilmasi, medikal tedavi ve takip programinin ise bu degerlendirme sonrasi detaylandirilmasi uygun olacaktir.
