ÖZET
ÖzetInsanlar 21. yüzyılda uzak gezegenlere seyahat etmek ve koloni kurmak amacıyla uzaya gittiklerinde dünyaya döndükleri zaman onları kırık riskine maruz bırakacak bir kemik hastalığı olan osteoporoz ile karşılaşacaklardır. Bu derleme uzay yolculuğu ve scuba dalışında olduğu gibi kemiklere yük binmemesi durumunda iskeletten kalsiyum depolarının hızlı mobilizasyona neden olan olası mekanizmaları ve aynı zamanda astronotlarda kemik kitlesini stabilize edebilecek girişimleri gözden geçirmektedir. Yük binmemesi durumunda idrarla kalsiyum atılımı artar, barsaklardan kalsiyum emilimi azalır, ve serum kalsiyum seviyeleri artar. Paratiroid hormon ve kalsitriol seviyeleri azalır. Kemik rezorbsiyonu artarken, formasyon azalır. Iskeletin bazı bölgelerinde kemik mineral dansitesi (KMD) kaybı %1-2 / ay şeklindedir. Karşıt programlar özellikle egzersizlere dayanmaktadır. Ancak egzersizle elde edilecek osteojenik stimulus kemik kitlesini korumak için yetersizdir. Farmasötik ajanların astronotlarda osteoporozu engellediğine dair veriler de mevcut değildir. Uzayda farmasötik ajanlarla yapılacak çalışmalar planlanmaktadır.
Giriş
Insanlar 21. yüzyilda uzak gezegenlere seyahat etmek ve ayda koloni kurmak amaciyla uzaya gittiklerinde uzay kesfi aktivitelerini kisitlayacak ve dünyaya döndükleri zaman onlari kirik riskine maruz birakacak bir kemik hastaligi ile karsilasacaklardir. Iskeletten kalsiyum kaybi astronotlarda ayrica böbrek tasi gelisimine de yol açabilir ki, bu durum uzay yolculugu sirasinda çok önemli bir sorun haline gelebilir. Yerçekimi olmayan bir ortamda seçilmis iskelet bölgelerinde kemik mineral dansite (KMD)sinin her ay ortalama %1-2 kaybina yol açacak olaylar zincirinin baslayacagi yaklasik 30 seneden beri bilinmektedir (1,2,2,3,2,3,4) . Astronotlarin proksimal femur KMDde 1 ay içinde yasadiklari kayip, postmenapozal kadinlarin Dünyada 1 sene içinde kaybettigine esdegerdir (5,6) . Mikroyerçekimi ortaminda kemik dansitesindeki azalma açisindan bireyler arasinda farklilik oldugu gibi insan vücudundaki kemikler de farkli farkli etkilenirler. Tek foton absorbsiyometre kullanilarak Skylab 2, 3, ve 4 astronotlarinin kalkaneus kemik dansitesinin 59-84 gün süreli uçuslarda ortalama %4 azaldigi gösterilmistir (7). Benzer gözlemler kozmonotlarla da elde edilmistir; 140 gün süreli mikroyerçekimi olan ortamda kalkaneus dansitesi %19a kadar artabilen degerlerde azalmistir (8). Yük binen bir kemik olan tibiada da (trabeküler kisim) uzay ortaminda 1 ay içinde kemik dansitesinde azalma gözlenmistir ve uzay yolculugu süresinin artmasiyla daha da belirginlesmistir (4). Bu çalismada Rus MIR uzay istasyonunda 2 veya 6 ay süreyle kalan 15 kozmonotun KMDsi uzay uçusu öncesinde ve uçus tamamlandiktan sonraki hafta içinde ölçülmüstür (Sekil 1). Tibial korteksteki kemik kaybinin ise 2 aylik uçustan sonra, diger bir deyisle trabeküler kisimdaki kayiptan daha sonra gözlendigi saptanmistir. 6 ay süreli uçus yapan grupta kortikal kemik kaybi trabeküler kemik kaybina göre daha az belirgindir. Bu durum trabeküler kemikte lokal remodelasyonun daha fazla olmasiyla açiklanabilir. Söz konusu kemiklerin aksine, daha az yük binen bir kemik olan radiusta uçus boyunca dansitede bir azalma egilimi gözlenmemistir. Bunun nedeni radiusun kisi uzayda çalisirken önemli bir rol üstlenmesi ve lokomosyon için kullanilmasi olabilir. Diger çalismalarda da vücudun alt yarisindaki kayip üst yarisinda oldugundan daha fazladir (3,4,5,6,7,8,9). Hatta kozmonotlarda 176 günlük uçustan sonra KMDnin lomber vertebra, pelvis, bacaklarda (en fazla femur boynu- büyük trokanter) azalirken, kafatasi, kaburgalar ve kollarda arttigi saptanmistir (3). Kemik kaybi yerçekimi olmayan ortamda daha ilk ayda belirgin hale gelirken, yolculuk sonrasi Dünyada normal yerçekimi sartlari altinda kemigin tekrar kazanilmasi çok yavas olmaktadir. Diger bir deyisle uzay yolculugu kadar süre dönüste Dünyada beklenilip dansite ölçümü tekrar yapildiginda tibial kemik kaybinin devam ettigi gözlenmistir (4)
Yerçekimsiz Ortamin Kalsiyum ve Kemik Metabolizmasi Üzerine Etkisi
Iskelete yük binmenin kalkmasiyla kemiklerden kalsiyum depolarinin hizla mobilizasyonunun gerçeklesmesinin kesin mekanizmasi bilinmemekle birlikte olayin metabolik ve hormonal sonuçlari açiktir. Iskelet üzerine yüklenme kalktigi zaman kemik rezorbsiyonundaki hafif bir artisla veya hiçbir degisiklik olmaksizin kemik formasyon hizi azalir. Sonuçta kemik formasyonu kemik rezorbsiyonundan daha az olur; idrarla hidroksipirolin, piridolidin ve deoksipiridinolin komplekslerinin atilimi artar ve sürekli bir negatif kalsiyum dengesi gelisir (Sekil 2) (1). Bu serum iyonize kalsiyum konsantrasyonunda hafif bir yükselmeye yol açar ve bu durum paratiroid bezlerindeki kalsiyum sensörleri tarafindan farkedilir. Kalsiyum sensörü paratiroid bezlerini PTH sentez ve salinimini azaltmak üzere uyarir. Kan PTH seviyelerindeki azalmanin çesitli fizyolojik sonuçlari vardir. Serum PTH seviyelerindeki azalma idrarla kalsiyum atilimini arttirir; çünkü distal tübüllerdeki tübüler kalsiyum reabsorbsiyonu azalmistir. Buna ek olarak, idrarla fosfor atilimi azalir; buna bagli olarak serum fosfor seviyelerinde hafif bir yükselme gerçeklesir. Bu durum, dehidratasyonla birlikte böbrek tasi olusumunu arttirabilir. Parathormon üretimindeki azalma osteoblastik aktivite ve kemik formasyonunu daha da azaltir; çünkü PTHnun osteoblastlar üzerinde anabolik etkisi oldugu bilinmektedir. PTH 25(OH)D ve 1,25(OH)2Dnin renal metabolizmasini düzenleyen temel faktörlerden biri oldugu için PTH seviyelerindeki azalma intestinal kalsiyum absorbsiyonunda azalmaya neden olur. Bu nedenle iskelet üzerine yüklenme olmayinca bir kisir döngü olusur. Uzay yolculuguna çikan bir kozmonatta yapilan arastirmada üç hafta süreli mikroyerçekimi ortaminda intestinal kalsiyum absorbsiyonunun azaldigi gösterilmistir (10). Ayni kozmonotta kalsitriol seviyelerinde ciddi bir baskilanma gözlenmistir. Stronsiyum testi Ca absorbsiyonundaki degisiklikleri ortaya çikarmak için geçerli bir testtir. Kalsitriol Ca absorbsiyonunun en önemli düzenleyicisidir. Iskeletten yük kalkmasi sonucunda plazma kalsitriolündeki düsmenin kalsitriol klirensindeki artistan ziyade yapimindaki azalma nedeniyle oldugunu gösterir hayvan çalismalari vardir. Kalkisla kalsitriol üretimindeki azalma arasinda bir zaman serum 25OH D2 normal sinirlarda kalmistir. 186 gün süreli uçustan sonra serum kalsitriol seviyelerinin düsük olmasi kalsitriol metabolizmasindaki degisikliklerin (muhtemelen Ca absorbsiyonun da) geçici olmadigini, aylarca devam ettigini düsündürmektedir. Kalsitrioldeki azalma serum CTxtekinin tersine degisiklikle paralele gitmekteydi. Artmis osteoklastik aktivite ve renal kalsitriol sentezi süpresyonu arasinda bir baglanti olabilir. Serum CTx muhtemelen sadece kalsitriol sentezini etkileyen faktörlerin bir belirleyicisidir. Kemik hücre aktivitesindeki normallesmenin gecikmesi kalsitriol üretimini etkilemis olabilir. Kalsitriolun insan dolasimindaki yari ömrü 4-6 saattir. Serum kalsitriolundeki azalmanin geç baslamasi ve sebat etmesi mikroyerçekiminin kalsitriol sentezinde akut bir etki olusturmadigini gösterir. Serum kreatinin seviyelerinde degisme olmamasi böbrek fonksiyonlarindaki degismenin kalsitriol seviyelerindeki düsmeden sorumlu olmadigini gösterir. Düsük serum kalsitriol seviyeleri ve Ca absorbsiyonunda azalma düsük eksojen vit D destegi sonucu da olabilir.Ancak total serum 25OHD düzeyleri uçusta düsmemistir. Bu da vit D desteginin Ca metabolizmasindaki degisikliklerden sorumlu olmadigini düsündürmektedir. Eksojen vit D desteginin saglanmasi vitamin D2 destegine bagli yüksek serum 25OH D2 sonucundadir. Uçus sonrasi ile karsilastirildiginda uçus sirasindaki azalmis serum 25OH D3 Mart ve Agustos aylarinda arasindaki kutanöz Vit D sentezi mevsimsel farkliliklarini yansitabilir. Uçusta biyolojik olarak düsük etkinlikte total UV mevcuttu (1 MED). Bu doz serum 25OHD seviyelerini degistirmez. Bunun sonucunda sadece 19 günlük uzay uçusunun intestinal Ca absorbsiyonunu azalttigi, daha fazla sayida astronot/kozmonotta bu degisikliklerin baslangiç ve süresini arastiracak çalismalar gerektigi söylenebilir.(Sekil 3 )Sürekli yatak istirahatinin yaptirildigi modellerde de uzay uçusu yapanlarda oldugu gibi negatif kalsiyum dengesinin gelistigi ve barsaklardan kalsiyum emiliminin azaldigi gözlenmistir (11).Uzay çalismalari büyüklük ve siklik açisindan sinirli olarak yapilabildigi için iskelet üzerine yük binmemesinin sonuçlarini arastirmak amaciyla yeryüzünde bazi modeller gelistirilmistir. Saglikli bireylerde uzun süreli yatak istirahati gelistirilen bu modellerden bir tanesidir (12,13). Paraplejik kisilerde de mikroyerçekimi ortaminin etkisi arastirilmistir (6,7,8,9,10,11,12,13,14). Hayvanlarda da arka ayaklardan elevasyon (kuyruktan asma ) yöntemi uzay uçus modelini simüle eder ve hayvanlar üzerinde çok az stres olustugundan iyi tolere edilir.
Mikroyerçekiminin Kemik Modelasyonu Üzerindeki Etkisi
Mikroyerçekimi ortaminin kemik kaybi olusturma mekanizmalari büyük oranda bilinmediginden bunu açiklayabilmek amaciyla kemik remodelasyonu biyokimyasal belirleyicilerine yönelik bazi çalismalar da yapilmistir. Iki kozmonotta sirasiyla 21 ve 180 günlük uzay uçuslari öncesi, yolculuk sirasinda ve sonrasinda biyokimyasal belirleyiciler ölçülmüstür (15). Uçusun 8. günü tip 1 prokollagen propeptid ve kemik alkalen fosfataz azalmistir. Karboksilenmemis osteokalsin orani erken dönemde artmistir ve uçuslar sirasinda yüksek düzeyde seyretmistir. Vitamin K destegi uzun süreli uçusta osteokalsin karboksilasyonunu saglamistir. Üriner ve serum C-telopeptid tip I kollajen (CTX) uçusun 8. günü yapilan ölçümde yüksek degerde bulunmustur; serumdaki artis idrarda oldugundan daha fazladir. Piridinolin, serbest deoksipiridinolin ve N-telopeptid kisa süreli uzay uçusunda CTXten daha az artmistir.(Sekil 4 )Idrarda CTX ve serbest deoksipiridinolinle degerlendirilen kemik rezorbsiyonu sirkadien ritmi mikroyerçekimi ortaminda degismemistir. Bu çalisma sonucunda kozmonotlarda kemik remodelasyonunun ve vitamin K metabolizmasinin etkilendigi düsünülmüstür. Bu çalismanin sonucu 6 aylik Euromir-95 uçusunu yapan astronotlardan elde edilen verilerle de desteklenmektedir (16). Bu uçusun baslamasini hemen takiben kemik rezorbsiyon belirleyicileri ve üriner kalsiyum atilimi 2 kat artmistir. Oysa kemik formasyon belirleyicileri degismemistir. 12,5 haftadan sonra verilen Vitamin K (6 hafta boyunca 10 mg/gün) ile birlikte osteokalsin kalsiyum baglama kapasitesi artmistir. Bu da vit K desteginden önce astronotta subklinik Vit-K yetersizliginin var oldugunu düsündürmektedir. Yüksek K vitamini döneminde kemik formasyon belirleyicileri uçusun birinci kismina göre artmistir. Mikroyerçekimi modelinin yeryüzünde simüle edildigi modellerde insan mezensimal kök hücrelerin osteoblastik diferansiasyonunun mikroyerçekimi ortaminda inhibe oldugu gösterilmistir (17).Mikroyerçekimi ortaminin fötus iskelet gelisimi sirasinda ilk kemik mineralizasyon islemini etkileyip etkilemedigini arastirmak amaciyla Space Shuttle Discovery , STS-59 uçusunda bir inkübatör içinde 2 ve 9 günlük 16 adet fertilize tavuk yumurtasi konmustur (18). Ayni gestasyonel yasta benzer grup tavuk yumurtasi Dünyada kontrol grubu olarak tutulmus; uzay ortamindaki gibi vibrasyona maruz birakilmistir. 9 günlük embryolarin seçilmesinin nedeni 9.günde tavuk embryosunun tüm iskeletinin belirgin mineralizasyon olmaksizin tamamlanmasidir. 9.günden sonra iskelet mineralizasyonu hizla gerçeklesir ve 5 gün içinde tüm iskelet mineralize olur. Bu çalismadaki amaç mikroyerçekimi ortaminin embryonik iskeletin mineralizasyonunun baslamasini etkileyip etkilemedigini görmektir. 9 günlük embryolarin gestasyonel gelisiminde farklilik saptanmamistir. Ayrica uzun kemikler histolojik incelemeye maruz birakildiginda mineralizasyonun her iki grupta benzer oldugu saptanmistir. Osteoblast, osteoklast morfolojisinde de farliliklar yoktu. Bu çalismanin önemi kemik hücrelerinin hem mineralizasyonun baslamasi, hem de kikirdak iskeletin mineralizasyonu için yerçekimine gerek olmadiginin gösterilmesidir.
Uzay Uçuslarina Bagli Kemik Kaybinda Egzersiz ve Farmakolojik Tedavi Yöntemleri
Osteoporoza yönelik farmakolojik tedavi yöntemleri uzayda simdiye kadar rutin olarak kullanilmamistir; programlar sadece egzersiz yöntemlerine dayanmaktadir. Ancak ne yazik ki egzersizle elde edilen osteojenik stimulusun yetersiz yüklenme veya süreye bagli olarak kemik kitlesini korumada yetersiz oldugu görülmüstür. Bu nedenle Dünyadaki osteoporozlu hastalarin tedavisinde kullanilan alendronat, rizedronat, zoledronik asid ve raloksifen gibi SERMler, teriparatid gibi ajanlarin uzayda da kullanimi üzerine düsünceler odaklanmistir (24). Kemik kitlesinin genetik regulasyonuna yönelik çalismalar LRP5, BMP2, RANK-L/osteoprotegerin sinyal yollarini temel alan potansiyel tedavi girisimlerini ön plana çikarmaktadir. Doz-yanit iliskileri, kemik kalitesi, kombinasyon tedavileri gibi faktörler ilaçlarin uzayda kullanimi durumunda farkli özellikleri olabileceginden göz önünde tutulmalidir.
Profesyonel Dalgiçlarda Kemik Mineral Dansitesi
Scuba dalisi yerle temasin kaybina bagli olarak agirlikta %90 azalma ve eklemler üzerinde yük bindirici etkinin kaybiyla birliktedir. Bu durum yatak istirahati ve uzay uçuslarindaki sürekli agirliksizlik ortamina çok benzerdir. Uzun süreli scuba dalisi yapanlarda kemikler üzerindeki etki 2004 yilina kadar arastirilmamistir. 2004 yilinda yayinlanan bir çalismada 5 yil süreyle ortalama dalis süresi 31 792 ± 19 520 dakika olan bir grup profesyonel scuba dalgicinin femur boynu KMDsinin kontrol grubuna göre %4.6 daha düsük oldugu gözlenmistir (25). Ayni zamanda da dalgiçlarin KMDsinin dalma süresinden negatif olarak etkilendigi farkedilmistir. Uzay uçuslarinda oldugu gibi dalma sirasinda da yük binici etkinin olmamasi kemik metabolizmasini etkilemekte ve KMD azalmasina yol açmaktadir. Dalgiçlar ayni zamanda kan CO2da artisa maruz kalirlar ki, bu da kemik rezorbsiyonunun zayif bir uyaricisidir. Kan CO2da artis yük binme etkisinden bagimsiz olarak kemik kaybini açiklayan alternatif bir yol olabilir diye düsünülebilinir. Ancak düsük pH osteoklast fonksiyonunu etkilemekle birlikte sadece metabolik asidoz (respiratuar degil) osteoklastik kemik rezorbsiyonunun yararina olur. Buna ek olarak, kronik obstrüktif akciger hastaligi -osteoporoz baglantisini arastiran yeni bir çalismada kan CO2u ve KMD arasinda bir korelasyon bulunamamistir. Bu veriler dalgiçlarda kemik metabolizmasi üzerinde kan CO2nun rolünün olmadigini desteklemektedir. Dalmanin kemik metabolizmasi üzerindeki kesin etkisini ortaya koyacak prospektif kontrollu çalismalar gerekmektedir.
Sonuçlar
1. Uzay yolculugu, profesyonel scuba dalisi ve kesin yatak istirahatinde iskelet üzerine yük bindirici etkinin olmamasiyla belirli iskelet bölgelerinde her ay kemik dansitesinde %1-2 azalma olur. 2. Kemik yanitlari açisindan belirgin bireysel farkliliklar uçus öncesi ekip seçiminin geregini ortaya koymaktadir. Bireysel farkliliklar yani sira insan vücudundaki farkli bölgelerdeki kemikler de farkli farkli etkilenir. Kemik kaybi trabeküler kemikte kortikal kemige göre daha erken baslar ve daha belirgindir. Vücudun alt yarisi kemik kaybi açisindan daha fazla etkilenir. 3. Uzayda, uygulanan egzersiz programina ragmen gelisen kemik kaybi adaptasyon amaçli bir islemdir; Dünyaya döndükten sonra patolojik hale gelebilir. Uzay uçusu tamamlandiktan sonra uçus süresi kadar süre beklenildiginde kemik kaybinin halen belirgin oldugu gözlenmistir. 4. Hedefe yönelik önlem ve tedavi stratejileri sadece uzaya yönelik degildir; Dünyada giderek artan sayidaki osteoporotik hastalar için de yararli olacaktir.
