ÖZET

D vitamini kalsiyum metabolizmasında temel rolü oynayan steroid yapıda bir hormondur. Kalsiyumla yakından ilişkisi dışında D vitamininin, hücre büyümesi ve farklılaşması ile ilgili işlevleri de keşfedilince nörolojik ve psikiyatrik patolojilerdeki rolleri tartışılmaya başlanmıştır. Yapılan çalışmalarda D vitamininin nöronların büyüme, gelişme ve farklılaşmasında önemli rol oynadığı; bu duruma ikincil olarak yaşamın erken dönemlerinde D vitamini eksikliğinin birçok nöropsikiyatrik hastalığın (şizofreni, otizm, multıpl skleroz, alzheimer, parkinson v.b) insidansında artışa neden olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Özellikle D vitamini ve şizofreni patogenezi arasındaki ilişki incelenmeye değer bulunmuş; deneysel hayvan modelleri oluşturularak birçok bilimsel çalışma yapılmıştır. Bu derleme şizofreni ve D vitamini ilişkisine toplu bir bakış sağlayabilmek amacıyla hazırlanmıştır. (Türk Os­te­opo­roz Dergisi 2013;19: 20-4)

Giriş

D Vitamini

D vitamini yağda eriyebilen bir vitamin ve steroid yapıda bir hormondur (27). D vitamini öncülleri derideki keratinositlerde 7-dehidrokolestrol olarak sentezlenir. Bu öncüller 275-305 nm dalga boyutundaki ultraviyole ışıktan yayılan ışık ışınlarının etkisi altında provitamin-D’ye dönüştürülür. Oluşan provitamin-D ise güneş ışınlarının ısı enerjisi yardımıyla vitamin-D’ye dönüştürülür (28).

D vitamini bu haliyle yeterli aktivite gösterememektedir. Etkili olabilmesi için 2 adet hidroksilasyon basamağından daha geçmesi gerekmektedir. Önce karaciğerde 25 (OH)D’ye sonra böbreklerde 1,25 (OH)2D’ye dönüştürülür. Böylece yeterli aktivite gösterebilecek yapıya dönüştürülmüş olur. 

Besinlerden elde edilen D vitamini ise derideki ışık reaksiyonlarına maruz kalmak zorunda değildir.Hidroksilasyon basamaklarından geçtikten sonra vücut tarafından kullanılabilir.

D vitamini özellikle karaciğer, balık, yumurta, süt ve süt ürünleri gibi gıdalarda bol miktarda bulunmaktadır.

D vitamini ve Beyin

D vitamini Reseptörleri ve Beyin

Beyinde D vitamini reseptörlerinin varlığının ortaya konması birçok araştırma için zemin hazırlamıştır. D vitamini reseptörleri insan ve sıçan beyninde talamus, hipotalamus, bazal gangliyonlar, hipokampüs, olfaktör sistem, temporal-orbital ve singulat korteks, serebellum bölgelerinde yaygın biçimde bulunmaktadır (29). D vitamini reseptörleri tiroid ve steroid hormon ailesinin ligand kapılı grubunda yer almaktadır (30).

Sıçan beyninde mezensefalonda ilk D vitamini reseptörlerinin görülmeye başlanması gestasyonun 12. gününden itibaren olmaktadır; ki bu aynı zamanda dopamin nöronlarınında görülmeye başlama zamanıdır (31). Gestasyon boyunca beynin farklı bölgelerinde de bu reseptörler görülmeye başlar (32).Neonatal bebeklerin beyninde de subventriküler alanda D vitamini reseptörlerinin yoğun biçimde bulundukları gösterilmiştir (32). Bu reseptörlerin etkinliği ile ilgili yapılan in vitro deneylerde D vitamini reseptörlerinin glioma hücrelerinde hücre ölümü yollarını tetikleyebildiği gösterilmiştir (33,34).

D vitamini ve Gelişen Beyin

D vitamininin sinir hücresi büyüme faktörlerinin sentezini güçlü biçimde indüklediği gösterilmiştir (35). Bu büyüme faktörleri hücrelerin farklılaşmasına katkıda bulunmaktadır. Bahsi geçen büyüme faktörlerinin sentezinin azalması; beyinde birçok bölgede hücre farklılaşmasının azalmasına ve buna ikincil farklılaşamayan hücrelerin anormal biçimde çoğalmasına neden olmaktadır. Nitekim bir çalışmada D vitamininden fakir diyetle beslenen anne sıçanların yavrularında, kontrol grubu annelerin yavru sıçanlarına kıyasla dentat gyrusta ve hipotalamusta önemli ölçüdefazla olmak üzere hücresel mitoza rastlanmıştır (36). Aynı çalışmada D vitamininden fakir diyetle beslenen anne sıçanların yavrularında kontrol grubuna göre beyinlerinin daha ağır olduğu ve değişik şekillere sahip oldukları gözlenmiştir (36).
John McGrath 1999’da yayınlanan makalesinde, prenatal D vitamini düşüklüğünün şizofreni etiyolojisinde rol oynadığı ile ilgili bir görüşortaya atmışve hipoteziyle ilgili bir deneysel hayvan modeli geliştirmiştir. Bu model sıçanlarda da gestasyon boyunca ve erken neonatal dönemde olmak üzere D vitamininden kısıtlı diyete dayanıyordu. Ayrıca konsepsiyondan 6 hafta öncesinden başlanarak, gestasyon boyunca da devam edip, hayvanlara D vitamininden fakir diyet verilerek de D vitamini eksikliği oluşturulabiliyordu. Bu model son yıllarda biraz daha değiştirilerek geliştirildi (37). D vitamininden fakir diyet sadece prekonsepsiyonel dönemde verildi ve konsepsiyondan sonra D vitamininden zengin diyetle yerine konuldu. D vitaminin normal düzeyine erişmesi kontrol grubuna göre günler aldı (37). D vitamininden fakir diyetin yalnızca prekonsepsiyonel dönemle sınırlandırılması D vitamininin erken fetal dönemlerdeki etkisinin araştırılmasına olanak sağladı (36). Deneysel modellerle ilgili çalışmalar halen devam etmektedir.
Yukarıda da kısmen bahsedildiği gibi D vitamini eksikliğinin nörobiyolojisi hakkında birçok gerçek ortaya çıkarılmıştır. Gelişimsel D vitamini eksikliğinin beyinde önemli kimyasal yollarda kullanılan 36 kadar proteinin düzenlenmesinde ciddi eksikliklere neden olduğu gösterildi ki bunlardan bazıları; oksidatif fosforilasyon proteinleri, kalsiyum metabolizmasıyla ilgili proteinler,nörotransmisyon ve sinaptik plastisiteyle ilgili proteinlerdir (38). D vitamini eksikliğinin bu proteinlerin ve bazı enzimlerin sentezinde azalma, fonksiyonlarında bozulmalara neden olabildiği de görülmüştür. D vitamini eksikliği nedeniyle beyinde oluşan bu eksikliklerin erişkin yaşamda da devam ettiği bazı çalışmalarda gösterilmiştir. Lateral ventriküllerde hacimsel artış, nöron büyüme faktörlerinde azalma, nöronal yapılarda ve nörotransmisyonda rol alan genlerin ekspresyonunda azalma erişkin çalışmalardan elde edilen bulgulardır (39). Bu bulguların hangilerinin şizofreni gelişiminde ne ölçüde rolü olduğu, hangi bozukluğa zemin yarattığı araştırma konularıdır. 
D vitamini, coğrafik özellikler ve şizofreni
D vitamini ve beyin gelişimi arasındaki ilişkiyle ilgili bildiklerimizin artması ve bazı psikiyatrik hastalıkların belli bölgelerde epidemiyolojik olarak görülmesi, bu hastalıklarla gün ışığına maruz kalınan sürenin bir ilişkisi olup olmadığı sorusunu gündeme getirmiştir.
Kuzey yarım kürenin kış ve sonbahar doğumlarının yoğun olduğu bölgelerinde, Kuzeybatı Avrupa’da yaşayan koyu deri renkli göçmenlerde şizofreni sıklığı daha yüksektir. Ayrıca kent merkezlerindeki doğumlarda kırsal kesimlerdeki doğumlara oranla şizofreni insidansının artması belki de bu gün ışığıyla ilişkili olabilir (40).

Daha önce de bahsedildiği gibi gün ışığından kast edilen 280-320 nm dalga boyutu aralığındaki ultraviyole B (UVB) ışınlarıdır. Ultraviyole B ışınlarının gün ışığı içerisindeki miktarı ise birçok coğrafik faktörden etkilenebilmektedir. Örneğin 90 derece ve üstü enlemler yeterli D vitamini sentezleyebilecek UVB ışınlarını alamamaktadır. Tam tersi 0 derece ekvator bölgesi ve yakın bölgeler ise aşırı miktarda UVB ışınlarına maruz kalmaktadır. D vitaminin optimal sentezi için en uygun konumun 40 derece enlemleri olduğu yapılan ölçümlerle ortaya konmuştur.Hatta yaşanılan coğrafyayı örten ozon tabakasının kalınlığı bile araştırmalara konu olmuştur. Ozon tabakasının ince olduğu bölgelerde UVB’nin Dünya yüzeyine ulaşan miktarının arttığı ve daha fazla D vitamini sentezlenebildiği kanıtlanmıştır. Güney yarım kürenin 27.5 derece enleminde ölçümler yapılmış ve bu bölgenin en ince ozon tabakasına sahip olduğu, bu lokalizasyonda ortalama %15 oranında daha fazla D vitamini sentezlenebileceği ispatlanmıştır. Her ne kadar ozon tabakasının inceliği D vitamini sentezini artırsada ozon kalınlığı farklı bölgeleri şizofreni insidansı açısından kıyaslayabilen bir çalışma değişkenlerin fazlalığı nedeniyle sağlıklı bir biçimde yapılamamaktadır.

Kentsel bölgelerde doğan bireylerdeki şizofreni insidansıyla kırsal kesimlerde doğan bireyler arasındaki şizofreni insidansı farkı birçok kohort çalışmasının konusu olmuştur (41,42).Kentselleşmekle bağlantılı olarak psikotik bozukluklar arasında doğrusal artış ilişkisine benzer bir ilişkiden bahsedilmiştir (42). Bu durum kısmen kentsel bölgelerde kapalı mekanlarda, gün ışığından uzak yaşamakla ilişkilendirilmiştir. 

Epidemiyolojik şizofreni çalışmaları doğumun gerçekleştiği mevsim ile şizofreni arasındaki ilişkiyi birçok kez tutarlı biçimde açıklayabilmiştir. Kış mevsimi ve İlkbahar mevsiminin erken dönemleri arasında kalan bu zaman diliminde doğanlarda şizofreni oluşma riski %5-15 oranında artmış olarak bulunmuştur (43,44). Doğumun gerçekleştiği mevsim ile şizofreni arasındaki bu ilişki gün ışığına; dolayısıyla D vitamini sentezine bağlanabilmekle beraber bu konuyla ilgili farklı teoriler de gündeme gelmektedir. Son çalışmalar yılın belirli dönemlerinde salgınlara yol açan enfeksiyon hastalıklarının şizofreni riskinde artmadan sorumlu olabileceğini gösterebilmektedir (45). Bu konuyla ilgili bilgilerimiz henüz netlik kazanmamıştır. 

D vitamini ve beyin gelişiminin bu kadar ilişkilendirilmesi dikkatleri D vitamininin diyete eklenmesi konusuna çekmiştir. Finlandiya’da yapılan bir kohort çalışmasında yaşamın ilk yılında D vitamini desteği verilen bebeklerde ileriki yıllarda verilmeyenlere kıyasla şizofreni görülme insidansı araştırılmış ve riskte anlamlı derece düşüş tespit edilmiştir (46). Küçük çaplı başka bir kohort çalışmasında 3. trimesterda anne kanında 25 (OH)D düzeyine bakılmış ve doğan bebekler 30 yaşlarına kadar izlenmişlerdir. Şizofreni gelişen çocukların annelerinde, gelişmeyenlere oranla 25 (OH)D düzeyi anlamlı derecede düşük bulunmuştur (%46 vs %29 (36). 
“Nöroanatomik görüntüleme çalışmaları ve genetik çalışmalar şizofrenide nöronal bir distrofinin gerçekleştiğini ortaya koymuştur. Bu nöronal distrofiden nöron büyüme faktörleriyle ilgili önemli enzimler olan; fosfatidilinozitid-3 kinaz (PI3K) ve proteinkinaz-B (PKB)’de oluşan mutasyonların sorumlu olduğu düşünülmektedir. PI3K ve PKB aktivitesinin azaldığı bir sinir sistemi viral enfeksiyonlara,hipoksinin olumsuz etkilerine, doğum komplikasyonlarına daha duyarlı hale gelmektedir. Şizofreni için risk faktörleri olan steroid ve kanabis kullanımı bu enzimlerin aktivitesini azaltırken; D vitamini, östrojen, uzun süreli anti-psikotik ilaç kullanımı ve elektrokonvulzif şok tedavisi bu enzimlerin aktivitesini artırarak nöroprotektif bir etki göstermektedirler” (47).
D vitamini gibi nükleer reseptörleri olan retinoik asidin ve tiroid hormonlarının bu enzimlerle olan yakın ilişkisiyle ilgili birçok araştırma da yürütülmektedir. 

D vitamini ve nöropsikiyatrik diğer hastalıklar
Erişkinlerde D vitamini düzeylerinin düşüklüğü birçok psikiyatrik hastalıkla ilişkilendirilmiştir.Şizofreni dışında mevsimsel affektif bozukluk (48), depresyon (49,50), bunlardan birkaçıdır. 
Epidemiyolojik çalışmalarda D vitamini vemultiplskleroz arasında zıt bir ilişki bulunmuştur. Ekvator’a yakın bölgelerde yaşayıp gün ışığından faydalanabilen toplumlarda yüksek D vitamini düzeyi yüksekliği ile multiplskleroz insidansında azalma bağlantılı bulunmuştur (51,52).
50-79 yaş arasında 3000 kişinin katılımıyla gerçekleşen bir kohort çalışması, yüksek D vitamini düzeylerinin, yaşamın daha ileriki yıllarında dopaminerjik nöronlardaki spesifik nöroprotektif etkisiyle Parkinson hastalığının gelişimine dair koruyucu etkileri olduğunu ortaya koymuştur (53). Sıçanlarda yapılan bir çalışmada; sıçanlara özellikle dopaminerjik ve noradrenerjik nöronları tahrip edennörotoksin verilmiş ve 1,25 (OH)2D un koruyucu etkisi araştırılmıştır. 1,25 (OH)2D verilen sıçanların dopaminerjik ve noradrenerjik noronlarının etkilenmediği tespit edilmiştir (54).
D vitamini ile otizm arasında da bir ilişkiden bahsedilse de; D vitamini-şizofreni ilişkisindeki gibi güçlü kanıtlar henüz bulunamamıştır.
D vitaminin beyinde uzun süreli strese yanıt olarak salınan steroidlerin yaptığı olumsuz etkileri antagonize edebildiği, nöronal atrofiyi geri döndürebildiği bazı çalışmalarda gösterilmiştir (55).
Yaşlılarda bilişsel yetilerdeki kısıtlanma ve D vitamini ile ilgili yapılan geniş bir prospektif çalışmada; D vitamini takviyesinin bilişsel yetilerde önemli oranlarda düzelme sağladığı gösterilmiştir (56).

Kısıtlılıklar ve Araştırma Alanları
D vitamini ve beyin gelişimiyle ilgili son 25 yılda oldukça önemli hipotezler ortaya konulmuş ve birçok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalardan çok güçlü kanıtlar elde edilebilmiştir. Tüm bunlara rağmen D vitamini eksikliğinde gözlenebilen nöropsikiyatrik hastalıkların fizyopatolojileri kesin bir biçimde aydınlatılamamıştır.
D vitaminin beyin gelişiminde doğrudan etkili olduğu ve D vitamini eksikliklerinin nöropsikiyatrik hastalıkların oluşumunda doğrudan etkisi olduğu hipotezine karşılık infeksiyon hastalıkları hipotezi de ortaya atılmıştır.
D vitaminin gün ışığında sentezlenebilmesi, gün ışığının yeterli düzeylerde olmadığı kış ve erken ilkbahar dönemi arasındaki dönemde sentezinin azaldığı ve bu nedenle de bu periyottaki doğumlarda şizofreni insidansının arttığından daha önce bahsedilmişti. Bu zaman diliminin, veritabanları sayesinde daha ayrıntılı incelenmesiyle; influenza, rubella, parvovirüs, sitomegalovirüs, toksoplazmagondii gibi patojenler için epidemik, hatta pandemik bir dönem olduğu dikkatleri çekmiştir. Dolayısıyla D vitamini sentezinin azalmasının immün sistemi zayıflattığı ve buna paralel olarak infeksiyon hastalıklarının daha sık görüldüğü; sonuç olarak da şizofreni insidansının arttığı hipotezi ortaya atılmıştır. Bu şekilde şizofreni etiyolojisinde iki görüş birleştirilmeye çalışılmıştır. 

Bugün itibariyle D vitaminin beyin gelişimi üzerindeki doğrudan etkilerinin mi yoksa D vitamini eksikliğinde zayıflayan immün sistem nedeniyle artan infeksiyon hastalıklarının mı daha etkili olduğu bilinmemektedir. Her iki konuda da güçlü kanıtlar bulunmaktadır. Hangi etiyolojik faktörün daha etkili olduğuyla ilgili daha detaylı çalışmalar gerekmektedir. 

Sonuç

Bilim ve teknolojideki gelişmeler sayesinde psikiyatrik hastalıkların, özellikle de şizofrenin karanlık yönleri aydınlatılmaya başlanmıştır. Yakın bir gelecekte belki de şizofrenide tam iyileşme sağlanabilecek, insan beyninde oluşan yıkımlar geri döndürülebilecektir. Hatta bu derlemenin konusu olduğu gibi, şizofreni gibi hastalıklar prenatal dönemde hiç başlamadan engellenebileceklerdir. Bu konuda disiplinler arası bilgi alış verişinin ve yeniliklerin gerekli olduğu su götürmez bir gerçektir.

Yazışma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Mahmut Gürbüz, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye 
Tel.: +90 312 202 66 99 E-posta: [email protected] Geliş Tarihi/Received: 03.03.2013 Kabul Tarihi/Accepted: 06.03.2013