ÖZET

Ağır metaller doğada yaygın olarak bulunur. Çevresel ve mesleki nedenlerle ağır metallere maruz kalındığı zaman çeşitli sistemlerde toksik etkiler ortaya çıkabilir. Ağır metallere akut ve kronik maruziyette farklı klinik bulgular ortaya çıkar. Birçok ağır metalin primer doku organı kemiktir ve kronik maruziyette kemik dokuda toksik etkiler oluşturur. Bu makalede maruziyetine sık rastlanan ağır metallerin kemik üzerine toksik etkilerinin gözden geçirilmesi amaçlandı.

Giriş

Ağır metal maruziyeti çevresel ve mesleki nedenlerle ortaya çıkabilir. Çevresel nedenlerle düşük dozda ve yavaş maruziyet gelişirken, mesleki nedenlere bağlı yüksek dozda maruziyet ortaya çıkabilir. Sanayileşmenin artmasıyla ağır metallere hem mesleki maruziyet, hem de atıkların çevreye salınmasına bağlı olarak çevresel maruziyet de artış meydana gelmektedir. Ağır metaller vücuda alındıktan sonra akut ve kronik dönemde çeşitli sistemler üzerine toksik etkiler oluşturabilir. Bu metaller özellikle kronik dönemde kemik dokuda birikmesine rağmen, kemik toksisitesi hakkında bilgiler sınırlıdır. Biz bu makalede maruziyetine sık rastlanan ağır metallerin kemik üzerine toksisitelerini gözden geçirmeyi amaçladık.

Kurşun

Kurşun organik ve inorganik formda bulunabilen bilinen en eski ve en önemli toksik metallerden birisidir. Kurşuna maruziyet çevresel ve endüstriyel yollarla gerçekleşebilir. Kurşun vücuda gastrointestinal ve solunum sistemi yoluyla alınır. Organik bileşikleri deriden de alınabilir. Kalsiyum ve kurşun aynı taşınma mekanizması için yarışır ve bu yüzden diyetteki kalsiyum içeriğinin azlığı kurşun absorbsiyonunu arttıran önemli bir faktördür (1). Kurşun vücuda alındıktan sonra %99 oranında hemoglobine bağlanır ve başlıca yumuşak dokularda dağılır (2). Vücuttan atılım hızı çok yavaştır. Bu nedenle maruziyetin devamı halinde çeşitli dokularda depolanmaya başlar. Kemik doku, kurşunun vücuttaki primer depo organı olup uzun süreçli kümülatif kurşun maruziyetini gösterir (3).

Kurşun zehirlenmesinde tanı maruziyet sonrasında kan kurşun düzeylerinin ölçülmesi ile konulur. Ciddi kurşun zehirlenmelerinde kan düzeyleri genellikle 80 mcg/dl’nin üzerinde ölçülür. Karın ağrısı, konstipasyon, eklem ve kas ağrıları, libidoda azalma, anoreksi, anemi, nefropati, deri bulguları, baş ağrısı, konsantrasyon güçlüğü ve kısa süreli bellek kaybı, primer motor sinirlerde aksonal dejenerasyona neden olabilir (4).

Kronik maruziyette ise kan kurşun düzeyi 30-70 mcg/dl arasında seyreder. Hastaların çoğu asemptomatik olmakla birlikte myalji, halsizlik, irritabilite, insomnia, anoreksi, konsantrasyon güçlüğü ve kısa süreli bellek kaybı gibi nonspesifik bulgular görülebilir (5).

Kronik kurşun maruziyetinde, kurşun çoğunlukla kemiklerde depolanır. Eksternal maruziyetin dışında, kemiklerde biriken kurşun, endojen kurşun kaynağı gibi davranabilir. Kemik turnoverinin hızlı olduğu dönemlerde kemik yıkım ürünleri ile birlikte kana geçerek toksik etkilerin devamına neden olur. Bu nedenle kurşuna ekzojen maruziyetin olmadığı dönemlerde kemikte biriken endojen kurşun nedeniyle toksik etkiler ortaya çıkabilir (6).

Kronik kurşun maruziyetinde kemik doku depo organı olarak görev yapmasının yanı sıra kurşunun toksik etkilerine de maruz kalır. Kronik kurşun maruziyeti kemikleri başlıca 2 şekilde etkiler. Direkt olarak kemikte birikim, kemik hücrelerinde toksik etkiye neden olabilir. Çeşitli klinik ve deneysel çalışmalarda kurşun maruziyetinin kemiğin mineral yoğunluğunu ve gücünü azalttığı, kondrosit ve osteoblast fonksiyonlarını inhibe ettiği ve kemik yapımında azalmaya neden olduğu gösterilmiştir (7-10). İndirekt etkileri ise kemik mineral metabolizmasında görev alan hormonların sentezinden sorumlu olan endokrin organlar üzerine etki ederek kemik metabolizmasında değişikliğe neden olması ve gastrointestinal sistemden kalsiyum emiliminde azalmaya neden olarak D vitaminin aktifleşmesini önlemesiyle gerçekleşir (11-13).

Kurşun maruziyetinin kemik mineral yoğunluğu üzerine olan etkisini inceleyen çalışmalarda özellikle postmenopozal ve ileri yaştaki bayan hastalar değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda kronik kurşun maruziyetinin kemik dansitometri ölçümlerinde azalmaya neden olduğu saptanmıştır. Bazı araştırmalarda kadınlarda endojen kurşun maruziyetinin kemik mineral yoğunluğunu azaltmada potansiyel bir risk faktörü olduğunu vurgulanmıştır (14-16). Erkekleri değerlendiren az sayıda çalışma bulunmaktadır. Yapılan bir çalışmada kurşun maruziyeti olan bireylerle kemik yapım ve yıkım markerleri olmayan bireylere göre yüksek saptanmış, fakat kemik mineral yoğunlukları arasında farklılık saptanmamıştır (17). Başka bir çalışmada ise kan kurşun düzeyi yüksek olan bireylerde kemik mineral yoğunluğu değerlerinin azaldığı saptanmıştır (18). Mesleki kurşun maruziyeti olan orta yaştaki erkek bireylerin osteoporoz risk faktörleri ve kemik mineral yoğunluğu açısından değerlendirildiği başka bir çalışmada kan kurşun düzeyi ile kemik mineral yoğunlukları arasında negatif korelasyon ve kemik yıkım markerleri ile pozitif korelasyon saptanmış ve kronik kurşun maruziyetinin kemik yıkımında önemli bir faktör olabileceği vurgulanmıştır (19).

Kadmiyum

Kadmiyum yaygın olarak kullanılan önemli bir çevresel ve endüstriyel kirletici olarak kabul edilir. Kadmiyuma maruziyet çevresel ve endüstriyel yollarla gerçekleşebilir. Aynı zamanda sigara önemli bir çevresel kadmiyum kaynağıdır.

Kadmiyum vücuda solunum sistemi ve gastrointestinal sistem yoluyla alınır. Vücuda alındıktan sonra 10-30 yıl vücutta kalabilir. Akut maruziyette üst solunum yolu irritasyonu, öksürük, dispne, yutma zorluğu, göğüs ağrıları, metal dumanı ateşi (terleme nöbetleri, üşüme, artmış atım hızı), akciğer ödemi oluşabilir. Kronik dönemde pulmoner ve renal problemler görülebilir.

Kronik maruziyette kadmiyum kemiklerde depolanır ve mineralizasyon bozukluklarına neden olabilir. Kadmiyum toksisitesinde kemik doku önemli bir hedef organdır. Kadmiyum kemikleri çeşitli şekillerde etkileyebilir. Birinci etkisi oksitatif stres oluşturmasıdır. Kadmiyum hidroksil serbest oksijen radikallerinin oluşumunu indükleyerek kemikte hasar oluşturabilir. İkinci etkisi; kadmiyumun osteoklastları direkt olarak etkileyerek matriks yıkımında artışa neden olmasıdır. Üçüncü etkisi; renal toksisite aracılığıyla gerçekleşir. Kadmiyum proksimal tübülleri etkileyerek D vitaminin aktif forma dönüşümünü azaltır ve hiperkalsiürüye neden olur. Bu etkilerine ek olarak dördüncü etkisi de kemik metabolizmasını uyaran hormonları etkileyerek indirekt olarak kemik metabolizmasını bozabilir (20-23).

İtai-itai hastalığı; kronik kadmiyum maruziyetinin en ağır formudur ve genellikle postmenapozal kadınlarda görülür. Osteoporoz, osteomalazi, kemik kırıkları riskinde artma, eklemlerde ağrıyla seyreden bir hastalıktır. Çevresel kadmiyum maruziyeti ve kemik mineral yoğunluğu arasındaki ilişkiyi inceleyen 2676 postmenapozal kadın bireyin değerlendirildiği bir çalışmada diyetle alınan kadmiyum miktarı arttıkça kemik mineral yoğunluğunun azaldığı ve kalça veya vertebral kırık riskinin arttığı bulunmuştur (24).

Ratlar üzerinde yapılmış başka bir çalışmada kronik kadmiyum maruziyetinin D vitaminin serum seviyesinde azalttığı ve PTH düzeyini ise artırdığı tespit edilmiştir. Aynı çalışmada ratların femur ve vertebralarının histopatolojik incelemesinde fibröz osteodistrofi, osteoporoz, osteomalazi ve kemik iliği hiperplazisi tespit edilmiştir (21). Erkek ratlar üzerinde yapılmış bir çalışmada ise düşük düzeyde kadmiyum maruziyetinin reseptör-ativated nuclear factor kappa B ligand (RANKL) ekspresyonunun arttığı ve osteoprotegerin (OPG) expresyonunun azaldığı gösterilmiştir (23). Mesleki kadmiyum maruziyeti ve kemik toksisitesi ile ilgili bir çalışmada 83 erkek birey değerlendirilmiş, kadmiyum maruziyetinin yüksek üriner kalsiyum atılımı ve düşük kemik mineral yoğunluğu ile ilişkilendirmişlerdir (25).

Arsenik

Arsenik doğada organik ve inorganik formda bulunabilen toksik bir metaldir. Arsenik maruziyeti çevresel ve endüstriyel nedenlerle olabilir (26). Gastrointestinal sistem, solunum sistemi ve parenteral yollarla vücuda alınabilir. Arsenik maruziyeti akut veya kronik olabilir. Akut maruziyette ateş, kusma, paraliziler, kardiyak aritmiler, konvülziyonlar görülebilir. Kronik maruziyette hedef organlar daha çok santral sinir sistemi ve deridir. Halsizlik, yorgunluk, irritabilite, baş ağrısı, uyku hali, ağrılı kas spazmları, ekstremitelerde paresteziler görülebilir (27).

Arsenik kronik dönemde kemik dokuda birikmekte ve yıllarca burada kalabilmektedir (28). Arseniğin oksidatif fosforilasyon proçesinde kemik dokuda fosfor ile yer değiştirdiği ve bu etki ile kemik doku üzerine toksik etkileri olabileceği düşünülmektedir (29).

Deneysel bir çalışmada arseniğin osteoblast farklılaşması ve fonksiyonlarında azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. Aynı çalışmada ratların femurlarından alınan örneklerde trabeküler kemik volümünün ve kemik mineral yoğunluğunun azaldığı gösterilmiştir (30). Başka bir deneysel çalışmada arsenik maruziyetinin enkondral ossifikasyonda bozulmaya neden olduğu saptanmıştır (31). İnsanlar üzerinde arseniğin toksik etkilerinin araştırıldığı az sayıda çalışma vardır. Postmenapozal kadın hastalarda yapılan bir çalışmada arsenik ve kemik mineral yoğunluğu arasında ilişki saptanmamıştır. Kronik arsenik maruziyeti olan erkek hastalar üzerine yapılan başka bir çalışmada ise kemik mineral yoğunluklarının azaldığı bulunmuştur (32).

Civa

Oda ısısında sıvı olarak bulunabilen tek metal olup, doğada yaygın olarak bulunabilir. Civa maruziyeti çevresel ve endüstriyel nedenlerle olabilir. Amalgam diş dolgularından çevresel maruziyet gerçekleşebilir.

İnsanlarda daha çok buharlaşan civanın solunum yoluyla alınması sonucu toksikasyon oluşmaktadır. Metalik civa buharlarına akut maruziyet korozif bronşit ve pnömoniye neden olabilir. Kronik dönemde santral sinir sistemini etkilenerek tremor, aşırı sinirlilik ve duyarlık hali, unutkanlık, kas güçsüzlüğü gibi davranış bozuklukları gözlenen klinik belirtilerdir (33,34).

Kronik maruziyette civa kemikler üzerine toksik etki yapabilir. Kemik doku üzerine toksik etkileri osteoblastik aktivitenin inhibisyonu ve osteoklastik aktivitenin azalmasıyla ortaya çıkar. Bu ek olarak bayanlarda overlerin östrojen sekresyonunu azaltarak kemik metabolizmasını etkileyebilir (35,36).

Aliminyum

Aliminyum doğada iyonik formda bulunan katyondur. Aliminyum maruziyeti çevresel ve mesleki etkilenme sonucu oluşabilir. Ayrıca hemodiyaliz hastalarında kemikte aliminyum birikmesine bağlı toksisite görülebilir.

Diyette alınan besinlerin çoğu eser miktarda aliminyum içerir, fakat bunlar böbreklerden kolayca atılabildiğinden klinik önem taşımaz. Sağlıklı insanlarda oral alınan aliminyumun yalnızca %0,3’ü absorbe edilir. Fakat parenteral malnutrisyon ve böbrek yetmezliği durumlarında toksik etkiler oluşturacak düzeye gelebilir. Mesleki ortamda inhalasyonla alınması ile bu oran %2’ye ulaşır (37).

Aliminyum toksisitesine bağlı koordinasyon azlığı, hafıza kaybı, denge problemleri görülebilir. Alüminyum toksisitesi kemik ağrısı, proksimal kas güçsüzlüğü, mental durum değişiklikleri ve prematür osteoporozla seyredebilir. Aliminyum toksisitesinde primer hedef doku kemiktir. Kemik dokuda osteomalazi ve adinamik kemik hastalığı oluşturabilir. Klinik ve deneysel çalışmalarda aliminyumun kemik döngüsünü inhibe ettiği, osteoblast ve aktivitesi ve farklılaşmasını azalttığı gösterilmiştir. Aynı zamanda yüksek dozdaki alüminyum maruziyeti PTH supresyonu yaparak kalsiyum homeostazını etkilemektedir (38-40).

Diğer Ağır Metaller

Nikel, krom, bakır ve çinko mesleki ve çevresel maruziyete neden olabilen diğer ağır metaller arasındadır. Bu ağır metallerin toksisitesinde akciğer, deri ve gastrointestinal sistem etkilenmektedir (41-44). Bu metallerin kemik üzerine toksik etkileri üzerine yeterince veri bulunmamaktadır. Maruziyeti olan bireylerde ve deneysel çalışmalarda kemik mineral yoğunluğu ve kemik döngüsünün araştırıldığı çalışmalara gereksinim vardır.

Sonuç

Sanayileşmenin artmasıyla birlikte ağır metallerin sebep olduğu sağlık problemlerinin sıklığında artış olmaktadır. Ağır metallerin iskelet sistemi üzerine olumsuz etkileri olması nedeniyle, özellikle osteoporoz gibi metabolik kemik hastalıklarının etyolojsinde, ağır metal maruziyetleri göz önünde tutulmalıdır. Aynı zamanda ağır metal maruziyeti olan mesleklerde çalışanlarda, metabolik kemik hastalıkları açısından rutin taramalarının yapılması farkındalığı arttırması açısından önemlidir.