Giriş

Akromegali genellikle hipofiz adenomuna bağlı aşırı büyüme hormonu (BH) üretimi sebebiyle artmış insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) ile karakterize, iskelet sisteminde şekil bozukluğu ile birlikte sistemik etkilere neden olan bir hastalıktır. Genellikle 4. veya 5. dekadda tanı alır (1,2). Sinsi bir hastalık olup semptom başlangıcı ile tanı konulması arasındaki süre ortalama 5 yıldır (3). BH ve IGF-1 kemik büyümesi, modellemesi ve yeniden şekillenmesinin önemli düzenleyicileridir (4). BH’nin kemik üzerine direkt etkisi olmasına rağmen etkilerinin büyük çoğunluğu IGF-1 aracılığı ile gerçekleşir. Osteoblastların proliferasyonu ile mezenkimal prekürsör hücrelerin kondrogenez veya osteoblastogenez yönünde farklılaşmasını uyarırken adipogenezin yavaşlamasını sağlar (5).

BH fazlalığı, çocukluklarda uzun kemiklerin epifiz plakları kapanmadan önce ortaya çıkarsa lineer büyümeye neden olur ve hipofizer gigantizm tablosu ile sonuçlanır (6). Erişkin yaşlardaki fazlalığının ise lineer büyümeye etkisi yoktur. Yumuşak dokularla birlikte el, ayak ve yüz kemiklerinde genişlemeye neden olur. BH’nin arttığı durumlarda kemik döngüsü hızlanır (7). Aktif akromegali hastalarında osteokalsin gibi kemik yapım belirteçleri ile idrar hidroksiprolin, serum C-terminal kollajen tip 1 çapraz bağları ve idrar tip 1 kollajen N-telopeptid gibi kemik rezorpsiyon belirteçleri artar (5). Buna ek olarak çalışmalarda serum kalsiyum ve fosfat düzeyleri ile birlikte günlük idrar kalsiyum ekskresyonunun da arttığı gösterilmiştir (8-10). Aktif akromegali hastalarına eşlik eden hiperkalsemi, hiperfosfatemi ve hiperkalsiüri osteoporoz gelişimine katkıda bulunabilir.

Akromegali ve kemik mineral yoğunluğu (KMY) arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmaların sonuçları tartışmalıdır. Literatür incelendiği zaman KMY’de artışın saptandığı veya değişmediği çalışmaların yanı sıra KMY’de azalmanın saptandığı çalışmalar da bildirilmiştir (11-14). Çalışma popülasyonlarının çeşitliliği, çalışma protokolündeki farklılıklar, akromegali hastalığının süresi, hastalığın aktivitesi, KMY’nin ölçüldüğü bölgelerin farklı olması, hastalıkla beraber hipogonadizmin var olup olmaması gibi nedenler bu farklı sonuçlara neden olabilir. Biz bu çalışmada hipogonadizmi olmayan yeni tanı almış akromegali hastalarında KMY’yi değerlendirmeyi ve BH ile IGF-1 düzeyinin KMY üzerine etkilerini incelemeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Bu çalışma için Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim Araştırma Hastanesi Endokrinoloji ve Metabolizma Kliniği’nde Eylül 2015-Aralık 2020 yılları arasında akromegali tanısı alıp takip edilen 66 hastanın dosyası geriye yönelik olarak incelendi. Postmenapozal 11 kadın hasta, hipogonadizmi olan 5 erkek hasta, sigara kullanımı olan 2 hasta, alkol kullanımı olan 1 hasta, primer hiperparatiroidisi olan 1 hasta ve dosyadaki verileri eksik olan 10 hasta çalışma dışında bırakıldı. Sonuç olarak çalışmaya yeni tanı alan ve KMY ölçümleri bulunan 36 akromegali hastası dahil edildi. Elli yaş üzeri erkeklerde T-skoru -2,5 ve altı olanlar, premenapozal kadın ve 50 yaşından küçük erkeklerde ise Z-skoru -2 ve altı olan hastalar osteoporoz olarak kabul edildi. T-skoru -1 ile -2,5 arasında olan hastalar osteopeni olarak kabul edildi. Akromegali tanısı, karakteristik klinik özellikler, yaş ve cinsiyet için normal değerlerin üzerinde IGF-1 seviyelerinin olması ve oral glukoz yüklemesinden sonra BH düzeyinin ≥1 ng/mL olması ile konuldu. Tüm hastaların hipofize yönelik yapılan manyetik rezonans görüntülemesinde hipofiz adenomu mevcuttu.

Hasta verileri bir anket formu aracılığıyla antropometrik ölçümler ve hastane kayıtlarındaki bilgiler kullanılarak toplandı. Hastaların yaşı, cinsiyeti, antropometrik ölçümleri, D vitamini düzeyleri, kalsiyum-fosfor magnezyum gibi elektrolit düzeyleri, ön hipofiz hormon paneli ve çift enerjili X-ışını absorbsiyometri (DXA) ölçümleri değerlendirme kapsamına alındı. Vücut kitle indeksi (VKİ) vücut ağırlığının metre kare cinsinden vücut boyuna bölünmesiyle (kg/m²) hesaplandı. Venöz kan örnekleri en az 8-12 saatlik açlığı takiben sabah saat 8:00 ile 09:00 arasında alındı. BH ve IGF-1 düzeyleri, IMMULITE 2000 Xpi’de (Siemens Healthcare Diagnostics Inc.) kemilüminesans yöntemi ile analiz edildi. BH için normal aralık 0-0,8 ng/mL idi. IGF-1 için normal aralık 64-188 ng/mL idi. Hastaların KMY’leri DXA ölçümü ile belirlendi. Lomber vertebra ve proksimal femurdan DXA cihazı ile yapılan KMY sonuçları gr/cm² olarak ve pik genç erişkin kemik yoğunluk değerine göre belirlenen Z ve T-skorları ile değerlendirildi.

Bu çalışma için Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan (karar no: 77/05, tarih: 09.12.2019) onay alındı ve çalışma Helsinki Bildirgesi’ne uygun olarak yürütüldü.

İstatistiksel Analiz

Tüm veriler bilgisayar ortamına aktarıldı ve istatistiksel analizler için SPSS for Windows, versiyon 21 (IBM Corporation, Armonk, New York, United States) uygulama istatistiksel analiz programı kullanılarak analiz edildi. Ölçümlerin normal dağılıma uyup uymadığı Kolmogorov-Smirnov testi ile analiz edildi. Kategorik değişkenler sıklık ve yüzde (%) ile ifade edildi. Normal dağılıma uyan devamlı değişkenler ortalama ± standart sapma olarak, normal dağılıma uygun olmayan değişkenler ise medyan (minimum-maksimum) değerler olarak özetlendi. Değişkenler arasındaki ilişkiler normal dağılıma uygun olup olmamasına göre Spearman veya Pearson korelasyon analizi ile incelendi. Tüm analizlerde istatistiksel olarak p<0,05 düzeyi anlamlı olarak kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya %55,6’sı (n=20) kadın ve %44,4’ü (n=16) erkek olan, ortalama yaşı 46,2±12,5 yıl olan 36 yeni tanı akromegali hastası dahil edildi. Hastaların %33,3’ünde (n=12) hipertansiyon ve %19,4’ünde diyabet öyküsü mevcuttu. Çalışmaya alınan hastaların antropometrik ve laboratuvar verileri Tablo 1’de verilmiştir. Hastaların ortalama adenom boyutu 12,7 mm (5-43) olup %16,6’sında (n=6) çevre yapılara invazyon mevcuttu. Medyan IGF-1 ve BH düzeyleri sırasıyla 551 ng/mL ve 8,2 ng/mL saptandı. Adenom boyutu büyük olan hastalarda BH sekresyonunun daha fazla olduğu gözlendi (r=0,443, p=0,014). Adenom boyutu ile IGF-1 düzeyi arasında korelasyon izlenmedi (r=0,096, p=0,602). Alkalen fosfataz düzeyi ile BH düzeyi arasında pozitif korelasyon saptandı (r=0,437, p=0,033). Kalsiyum, fosfor, vitamin D düzeyi ile BH ve IGF-1 düzeyi arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir korelasyon saptanmadı (p>0,05).

DXA sonuçları değerlendirildiği zaman hastaların %58,3’ünde (n=21) osteopeni saptandı. Hastaların hiçbirinde osteoporoz saptanmadı. Hastaların femur boynundan değerlendirilen KMY düzeyi 1,15±0,13 g/cm² saptandı. Erkek ve kadın hastalar karşılaştırıldığında lomber bölge ve femurdan ölçülen KMY değerleri arasında fark saptanmadı. VKİ ile KMY ölçümleri arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir korelasyon saptanmadı. Femur boynundan ölçülen KMY değeri ile IGF-1 (r=0,484, p=0,036) ve BH (r=0,595, p=0,007) düzeyleri arasında pozitif korelasyon saptandı. Femur T-skoru ile BH arasında pozitif korelasyon saptandı (r=0,507, p=0,027). Lomber bölge KMY ölçümleri ile BH ve IGF-1 düzeyleri arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir korelasyon bulunmadı. Hastaların KMY ölçümleri ve bu ölçümlerin IGF-1/BH düzeyleri ile korelasyon analizi Tablo 2’de verilmiştir.

Tartışma

Bu çalışma, yeni tanı alan akromegali hastalarında artmış BH ve IGF-1 düzeylerinin proksimal femur KMY’si ile pozitif korele olduğunu gösterirken lomber bölge KMY ölçümleriyle ilişkilerinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca artmış BH sekresyonuyla proksimal femur T-skoru arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. BH fazlalığının KMY üzerindeki etkisi ile ilgili bilgiler literatürde değişiklik göstermektedir. Bazı çalışmalarda KMY’nin arttığı veya referans aralıklar içinde olduğu bildirilirken, bazı çalışmalarda azaldığı bildirilmiştir (7,15-17).

Padova ve ark. (18) 20 (12 aktif, 8 remisyon) akromegali hastasını değerlendirdikleri bir çalışmada LI-L4 DXA sonucuna göre hastaların %32’sinde osteopeni ve %26’sında osteoporoz olduğunu bildirmişlerdir. Femur boynu DXA sonucuna göre hastaların %42’sinde osteopeni ve %32’sinde osteoporoz olduğunu raporlamışlardır. Aynı çalışmada L1-L4 düzeyinden ölçülen KMY 0,95±0,15 g/cm², femur bölgesinde ölçülen KMY 0,79±0,12 g/cm² olarak saptanmıştır. Bizim çalışmamızdan farklı olarak bu çalışmada 7 kadın hastanın postmenapozal olması ve 4 hastanın hipogonadizm öyküsünün olması osteoporoz gelişimine zemin hazırlamış olabilir. Son yayınlar özellikle aktif hastalığı olan ve hipogonadizmin eşlik ettiği akromegali hastalarında kemik döngüsünün arttığını ve vertebral kırıkların daha sık olduğunu göstermektedir. Hipogonadizmin eşlik ettiği akromegali olgularında vertebral KMY’nin gonadal fonksiyonları normal olan olgulardan daha düşük bulunması, vertebral KMY’nin BH etkisinden çok gonadal fonksiyonlar ile ilişkili olduğu görüşünü desteklemektedir. Sadece birkaç çalışma akromegali hastalarında düşük KMY bildirmiştir ve bu durumun tedavi edilmemiş hipogonadizm varlığıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir (19). Hipogonadizm öyküsü olmayan hastalarda ön kol ve kalçada KMY’nin korunduğu, hatta arttığı saptanmış olup hipogonadal akromegali hastaları ve kontrol grubu ile kıyaslandığında KMY’nin daha yüksek olduğu gösterilmiştir (12,15,20).

Akromegali hastalarında cinsiyetin, VKİ’nin ve hastalık süresinin KMY üzerindeki etkisi tartışmalıdır (7,16,20,21). Scillitani ve ark. (16) akromegali hastalarında BH fazlalığının kemik üzerindeki anabolik etkisinin cinsiyetten bağımsız olduğunu raporlamışlardır. Buna ek olarak femurdan ölçülen KMY’nin hastalık süresi ile ilişkili olmadığını, lomber bölgenin KMY’sinin hastalık süresi ile pozitif kolerasyon gösterdiğini saptamışlardır. Ueland ve ark. (7) akromegali hastalarında femur ve lomber KMY ölçümlerinin her iki cinsiyette farklılık göstermediğini ama akromegalik kadınlarda total vücut KMY’sinin azaldığını bildirmişlerdir. Hastalık süresi ile total Z-skoru arasında negatif ilişki bulmuşlar ve yaşı, VKİ’yi ve cinsiyeti total KMY’nin bağımsız belirleyicileri olarak bildirmişlerdir. Qin ve ark. (21) lomber bölge ve kalçadan ölçülen Z-skorları ile hastalık süresi arasında negatif bir korelasyon olduğunu raporlamışlar ama VKİ ile Z-skoru arasında bir ilişki bulamamışlardır. Bolanowski ve ark. (20) ise akromegali hastalarında KMY’nin cinsiyete ve kemik yapısından bağımsız olarak ölçüm yapılan bölgeye göre değiştiğini bildirmişlerdir. Bu çalışmaların hepsinde hipogonodal ve aktif hastalığı olmayan akromegali hastaları analize dahil edilmiştir. Bizim çalışmamızda cinsiyetin ve VKİ’nin KMY ölçümleri ile ilişkisi saptanmamıştır. Bu çalışma önceki çalışmalardan farklı olarak yeni tanı alan akromegali hastaları ile yapılmıştır. Çalışmaya alınan hasta popülasyonun önceki çalışmalardan farklı seçilmesinin nedeni ise IGF/BH düzeylerindeki artışın KMY üzerindeki etkisini hastalık süresinden ve tedavi etkisinden bağımsız olarak değerlendirmektir.

Aksiyel iskeletin %70’i trabeküler kemikten oluşurken, appendiküler iskeletin %90’ı kortikal kemikten oluşmaktadır. BH’nin kortikal ve trabeküler kemik üzerine etkileri farklıdır. Trabeküler kemikler kortikal kemiklere kıyasla rezorpsiyona daha duyarlıdır (7). Akromegali hastalarında kortikal kemik kitlesi genellikle artarken, trabeküler kemik kitlesi değişkenlik gösterir (12,22). Akromegali daha çok trabeküler kemik mikro-mimarisini olumsuz yönde etkilemektedir. Kotzmann ve ark. (13) seksen iki akromegali hastasını içeren çalışmalarında, KMY’yi DXA ile, kemik mikromimarisini ise yüksek rezolüsyonlu periferal kantitatif bilgisayarlı tomografi (HR-pQCT) ile değerlendirmişler ve hipogonadizmin KMY ile mikromimariyi etkileyen en önemli belirleyici faktör olduğunu raporlamışlardır. Gonadal fonksiyonu normal olan akromegalik hastaları kontrol grubu ile karşılaştırdıklarında; distal tibiada DXA ile KMY’yi normal bulmalarına rağmen trabeküler mikromimarinin daha düşük olduğu sonucuna varmışlardır (13). İtalya’da yapılan bir meta-analizde akromegali hastalarında kortikal kemikten zengin olan femur boynunda daha yüksek KMY olduğu raporlanmıştır. Aynı meta-analizde hipogonadizmi olan hastaların normal gonadal fonksiyonu olan hastalara kıyasla lomber omurga ve femur boynunda daha düşük KMY’ye sahip olduğu gösterilmiştir (19). Bu çalışmalar incelendiğinde BH’nin anabolik etkilerinin daha çok kortikal kemik üzerinde meydana geldiği, aksine trabeküler mikromimarinin BH fazlalığından olumsuz etkilendiği düşünülebilir. Scillitani ve ark. (16) akromegali hastalarında BH artışının kemikteki etkisinin ögonadal hastalarda hastalık aktivitesinden bağımsız olarak sadece omurgada belirgin olduğunu ve aktif hastalarda gonadal durumdan bağımsız olarak sadece femur boynunda mevcut olduğunu bildirmişlerdir. Bu çalışmada da hipogonadal hastalar çalışma dışında bırakılarak BH’nin KMY üzerindeki etkisi daha iyi anlaşılmaya çalışılmıştır. Literatür ile uyumlu olarak BH ve IGF-1 düzeyinin kortikal kemikten zengin olan proksimal femur KMY’si ile pozitif korele olduğu, lomber vertebra bölgesinden ölçülen KMY ile ilişkisi olmadığı saptanmıştır.

Bu çalışmanın bazı sınırlayıcı faktörleri mevcuttur. Bunlardan ilki çalışmanın retrospektif olarak tek merkezden yapılması nedeniyle örneklem sayısının az olması ve egzersiz alışkanlıkları gibi KMY ölçümünü etkileyecek bilgilerin tam olarak değerlendirilememesidir. BH ve IGF-1 düzeyleri normal olan kontrol grubunun olmaması çalışmanın gücünü sınırlamaktadır. Akromegalide normal ya da artmış KMY’ye rağmen kırık riski artmıştır (15,17-19,23). Çalışmamızda kırık riskinin değerlendirilmemiş olması BH’nin kemik üzerine etkisini açıklamakta sınırlı kalmaktadır. BH fazlalığı nedeni ile kemik yapılarda ortaya çıkan değişiklikler akromegali hastalarında DXA ölçümlerinin yanıltıcı olmasına neden olabilir. Bu durumu ekarte etmek için yapılan ve kemik kalitesini daha iyi yansıtan HR-pQCT ve kantitatif ultrasonometri gibi tanı araçlarının kullanılmaması çalışmanın bir diğer sınırlayıcı faktörü olarak kabul edilebilir. Son olarak kemik yapım ve yıkım belirteçlerinin ölçümünün yapılamaması BH düzeyinin kemik döngüsü üzerindeki etkisini açıklamakta yetersiz kalmaktadır.

Sonuç

Yeni tanı alan akromegali hastalarında BH ve IGF-1 düzeyi ile proksimal femurdan ölçülen KMY arasında pozitif korelasyon saptanırken, lomber bölgeden ölçülen KMY arasında ilişki saptanmamıştır. Bugün için klinik pratiğimizde akromegali hastalarında osteoporoz açısından hangi tarama metodunu kullanmamız gerektiğini belirleyen bir kılavuz yoktur. Bu çalışma yeni tanı almış akromegali hastalarında yapılmış ve hastaların hiçbirinde osteoporoz gözlenmemiştir. Bu nedenle akromegali hastalarında osteoporoz değerlendirmesini yetersiz kalsiyum alımı, hiperparatiroidi, hipogonadizmin ve steroid tedavisi gibi ek risk faktörleri varlığında önermekteyiz.

Etik

Etik Kurul Onayı: Bu çalışma için Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan (karar no: 77/05, tarih: 09.12.2019) onay alındı ve çalışma Helsinki Bildirgesi’ne uygun olarak yürütüldü.

Hasta Onayı: Retrospektif çalışma.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: M.Ç., M.E.S., Dizayn: M.Ç., Veri Toplama veya İşleme: M.Ç., İ.Ö.Ü., D.S., H.B., H.D., Analiz veya Yorumlama: M.Ç., M.Ö., E.Ç., Literatür Arama: M.Ç., Yazan: M.Ç.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için herhangi bir finansal destek almadıklarını bildirmiştir.