Giriş

Osteoporoz (OP), kemik kitlesinde azalma ve mikro mimarinin bozulmasıyla kemik kırılganlığı ve kırığa yatkınlığı artıran dünya çapında bir sağlık sorunudur. Dünya Sağlık Örgütü kriterlerine göre kemik mineral yoğunluğunda T-skorun -2,5 ve altı olmasıdır (1). OP denilince, kadınların riskinin fazla olmasından dolayı akla ilk olarak postmenapozal OP gelmektedir. Oysa günümüzde artan yaşam süresine ve çeşitli hastalıklarda kullanılan ilaçlara bağlı olarak sekonder nedenlerle ortaya çıkan OP’li hasta sayısı giderek artmaktadır. Sekonder OP nedenleri hipertiroidizm, hipogonadizm gibi endokrin hastalıklar, çölyak hastalığı, malnutrisyon gibi gastrointestinal hastalıklar, romatoid artrit (RA), enflamatuvar barsak hastalığı (EBH) gibi romatolojik hastalıklar, kronik karaciğer hastalığı, kronik böbrek yetmezliği (KBY), maligniteler ve D vitamin eksikliğidir. Ayrıca glukokortikoidler (GK), proton pompa inhibitörleri, uzamış heparin kullanımı, lityum gibi çeşitli ilaçların kullanımı da sorumlu tutulmaktadır (2).

Düzenli tedaviye rağmen yeterli cevap alınamayan olgulardaki başarısızlığın nedenlerinden birisi de sekonder OP sebepleri düşünülmeden hastaların primer kabul edilmesi olabilmektedir. OP tedavisindeki başarısızlık kırık ile birlikte yüksek morbidite, tedavi maliyet artışı ve mortalite sonuçlarını doğurmaktadır. Kırık rehabilitasyonu sırasında hastane ve evde geçen süre, hastanın ortaya çıkan bakım ihtiyaçları da düşünüldüğünde doğru OP teşhis ve tedavisinin sağlık ekonomisi üzerine olan büyük etkisi anlaşılacaktır. OP ile ilişkili komplikasyonlar etkilenen bireyleri, ailelerini ve sağlık sistemini önemli ölçüde etkilemektedir. Bu nedenle, bu yükü azaltmak için ilgili sekonder OP nedenleri akılda tutulmalıdır (3). Biz de çalışmamızda sekonder OP tanısı alan hastaların nedenlerini inceleyip, bu durumun kırıkla ilişkisini belirleyerek, bu nedenleri literatür taramasıyla birlikte gözden geçirmeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntem

İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği polikliniklerine Ocak 2018-Aralık 2018 tarihleri arasında başvurup OP tanısı almış hastaların dosyaları retrospektif şekilde incelendi. Hastanemiz girişimsel olmayan etik kurulundan onay alındı (karar no: 298, tarih: 20.12.2017). Tüm hastalara çekilen dual-enerji X-ışını absorbsiyometride (DEXA) total kalça, femur boynu ve lomber vertebradaki kemik mineral yoğunluğunun (KMY) T-skorunun <-2,5 standart sapma (SS) olması durumu OP tanısı olarak kabul edildi. Hasta dosyaları incelenerek cinsiyet ve kırık varlığı not edildi, ayrıca OP tanısı almasına rağmen dosyasında DEXA kaydı olmayan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Sekonder OP edenleri olarak karaciğer hastalığı olanlar, KBY, ilaç kullanımı (GK, kumadin, diğer...), malignitesi olanlar, çölyak hastalığı, paratiroid adenomu, hipertiroidi, hipogonadizm, insan immün yetmezlik virüsü (HIV) (+) hastalar, romatolojik hastalığı (RA, ankilozan spondilit, EBH) olanlar, immobil hastalar ve nakil hastaları kabul edildi.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analizler SPSS yazılım programı (version 22,0, SPSS Inc.; Chicago, IL, ABD) ile yapıldı. Tanımlayıcı istatistikler için aritmetik ortalama ± SS notasyonu kullanıldı. Kırığı olan ve olmayan hastaların yaş ortalamalarının karşılaştırılmasında student t-testi kullanıldı. Kırık ile cinsiyetin ilişkisi ve kırık olma durumu ile sekonder OP nedenlerinin ilişkisi ki-kare ve Fisher Exact ki-kare testiyle değerlendirildi. P<0,05 düzeyi istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya aldığımız 2.199 kişiye OP tanısı konulmuştu. Dosyasında DEXA bilgileri eksik olan 150 hasta çalışmadan çıkarıldı, böylece 2.049 OP tanılı hasta üzerinden analizler geçekleştirildi. OP hastalarından 341’inde (%16,6) sekonder OP tanısı bulunmaktaydı (Şekil 1). Sekonder OP’li hastaların yaş ortalaması 56,2±10,2 idi. Hastaların 269’u kadın (%78,9), 72’si erkek (%21,1) idi. Sekonder OP nedenleri açısından incelendiğinde hastaların 131’inde (%38,4) malignite, 84’ünde (%24,6) ilaç kullanımı, 59’unda (%17,3) romatolojik bir hastalık, 27’sinde (%7,9) çölyak hastalığı, 21’inde (%6,2) KBY, 19’unda (%5,6) immobilizasyon, 19’unda (%5,6) hipogonadizm, 13’ünde (%3,8), paratiroid adenom, 11’inde (%3,2) kronik karaciğer hastalığı, 1’inde (%0,3) geçirilmiş böbrek nakli ve 1’inde (%0,3) HIV tespit edilmişti. İlaç kullanımı sıklık sırasına göre GK kullanımı, varfarin kullanımı, tiroid hormonu ve diğer ilaçlar olmak üzere Grafik 1’de gösterildi.

Hastaların 94’ünde (%27,6) kırık mevcuttu. Hastaların kırık geçirme durumuna göre sekonder OP nedenleri Grafik 2’de gösterilmiştir. Kırığı olan hastaların yaş ortalamaları (58,5±9) kırığı olmayan hastaların yaş ortalamalarından (55,1±10,3) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksekti (p=0,008). Diğer taraftan kırığı olan hastaların 71’i (%75,5), kırığı olmayan hastaların 198’i (%80,2) kadındı. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,349).

KBY olan hastaların %47,6’sında (10), KBY olmayan hastaların %26,3’ünde (84) kırık vardı ve bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,034). Paratiroid adenomu olan hastaların %53,8’inde (7), paratiroid adenomu olmayanların %26,6’sında (87) kırık vardı ve bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,031). Diğer sekonder OP nedenlerinde kırık görülme oranları, nedeni olmayanlara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı saptanmadı (p>0,05).

Tartışma

Çalışmamızın sonuçlarına göre kliniğimizdeki sekonder OP nedenleri sıklık sırasına göre malignite, ilaç kullanımı, romatolojik hastalık, çölyak hastalığı, KBY, immobilizasyon, hipogonadizm, paratiroid adenomu, kronik karaciğer hastalığı ve geçirilmiş böbrek nakli ile HIV idi. Kırığı olan hastaların yaş ortalaması daha yüksekti ve KBY ile paratiroid adenomuyla kırık riskiyle ilişkili olduğu bulundu.

Günümüzde kanser insidansının son dekadda artmasının yanında, hem kanserin erken tespiti hem de kemoterapötik seçeneklerde devam eden iyileşmeler nedeniyle, hastaların hayatta kalma süreleri uzamaktadır (4). Sekonder OP, kanser hücrelerinin iskelet sistemine direk etkilerinden, artmış lokal veya sistemik enflamasyonla ilişkisinden, kansere özgü tedavilerin kemik hücre düzeyindeki zararlı etkilerinden kaynaklanmaktadır. Kronik enflamasyon artmış kemik rezorpsiyonu, bozulmuş kemik formasyonu ve kemik döngüsündeki artışla OP’ye zemin hazırlamaktadır. Bu durum enflamatuvar mediatörlerin osteoklast ve osteoblastların farklılaşması ve aktivitesi üzerine etkisinin bir sonucu olarak karşımıza çıkmaktadır (5). Kanser tedavisi ile ortaya çıkan OP, kadınlarda postmenapozal OP’den veya erkeklerde senil OP’den daha hızlı ve şiddetli olarak seyretmektedir. Kanser tedavisi ile ortaya çıkan kemik kaybı oranları normal yaşlanmanın yedi katından fazla olduğu bildirilmiştir (6). Kanserli hastalarda verilen endokrin tedavisi ile kemik kaybı arasındaki ilişkinin, fizyolojik kemik dönüşümünü ve osteoblastik aktiviteyi değiştirebilen östrojen ve/veya testosteronun indirgenmesi ile ilgili olduğu düşünülmektedir (7). Postmenapozal meme kanserli kadınların adjuvan tedavisinde tercih edilen aromataz inhibitörleri, vücuttaki östrojen miktarını düşürmektedir. Bilindiği gibi östrojen ise osteoklast aktivitesini azaltıp, apopitozunu artırmakta ve osteoblast farklılaşmasını artırmaktadır. Böylece aromataz inhibitörleri, östrojen üzerinden etkileyerek kemik kaybı ve kırık riskini artırmaktadır (8). Literatürde, postmenapozal erken dönemde ilaç almaya başlayan kadınlarda OP’nin daha fazla olduğu bildirilmiştir (9). Ayrıca, menopoz sonrası aromataz inhibitörü alan meme kanser tanılı kadınların, menopoz sonrası sağlıklı kadınlardan iki kat daha yüksek kırık riskleri bulunmaktadır (10). Yine kanser tedavisinde kullanılan radyoterapinin kemik atrofisine yol açması yanında ışın verilen alandaki kemik üzerinde doğrudan etkiye sahip olabilir ve kemiği vasküleritede değişiklik yaparak etkileyebildiği bilinmektedir (5). Bulantı, kilo kaybı ve kansere bağlı yorgunluk, metabolik ve psikososyal değişikliklerden kaynaklanan beslenme bozuklukları da sekonder OP’ye katkıda bulunmaktadır (11).

Yaşam süresi ve kronik hastalıkların artışı ile uzun süreli ilaç kullanımının iskelet sistemi üzerine olacak zararlı etkileri dikkat çekmektedir (12). OP’yle ilgili çeşitli risk faktörleri ayrıntılı şekilde bilinmekle birlikte, son zamanlardaki ilaç çeşitliliğinin de OP’yle ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Biz de çalışmamızda en sık ikinci sekonder OP nedeni olarak ilaç kullanımını bulmuştuk. Yine sıklık sırasına göre GK, varfarin sodyum ve tiroid hormonu kullanımı sekonder OP yapan ilaçlar olarak karşımıza çıkmıştı. Bizim çalışmamızda olduğu gibi literatürde de, ilaca bağlı OP nedenleri arasında en sık olan steroide bağlı OP izlenmektedir. Uzun dönem GK kullanımından sonra %30-50 hastada kırık gözlenebilmektedir (13). GK’ler, kemik rezorbsiyonunu artırırmakta, kemik yapımını azaltmaktadır. Uzun süreli kullanımda baskılanan kemik yapımı daha belirgin rol oynarken, yıkımın oranı azalmaktadır (14). En az üç ay 7,5 mg ve üstündeki dozlarda GK alımı OP’yi artırmakta, tedavinin ilk altı ayında kemik kaybı en fazla iken, bu oran senede ortalama %2 azalmaktadır (15). GK kullanım dozu yükseldikçe, kırık riskindeki artış da literatürde belirtilmiştir (16). Literatürle uyumlu olarak çalışmamızda GK’ye bağlı OP olan hastalarımızın %21,27’sinde kırık bulunmaktaydı.

Varfarin sodyum, kanda pasif form olan karboksillenmemiş osteokalsin seviyesini yükseltip, kemik yapım ve yoğunluğunda düşmeye sebep olmaktadır (17). Literatürde varfarin sodyumun uzun vadeli kullanımının lomber bölgede kemik kalitesini düşürdüğü bildirilmekle birlikte, varfarin sodyum osteoporotik kırık riski arasında bağlantı olmadığını belirten retrospektif çalışmalar bulunmaktadır (18).

Tiroid hormon seviyeleri yükseldikçe kemik döngüsü yıkım yönünde artmakta, kemik yapım süresi kısalmakta ve gelişen OP’ye bağlı hastalarda kırık meydana gelmektedir (19). Tiroid hormon replasman tedavisi, ötiroidizm varlığında dahi kırık riskini artırmaktadır ve KMY ile ters orantılı olduğu gösterilmiştir (20). Tiroid stimulan hormonun (TSH) kemik rezorpsiyonunu doğrudan inhibe ettiği, TSH’nin tiroid hormon replasmanı ile baskılanmasının kemik kaybına neden olabileceği düşünülmektedir (21). Hastanın yaşı, cinsiyeti, tiroid hormonu ile tedavi süresi ve ek predispozan faktörlerin olması hormonun iskelet üzerindeki etkisini etkileyebilmektedir.

Çalışmamızda sekonder OP’nin en sık üçüncü nedeni olarak romatolojik hastalıklar bulunmuştu. Bunlar içinde en sık neden olarak gösterdiğimiz RA ile ilişkili OP riski multifaktöriyeldir ve etken olarak hastalık süresi ile şiddeti, düşük vücut kitle indeksi, enflamasyon, immobilite, yüksek doz GK kullanımı ve sarkopeni gösterilmektedir (22). Enflamasyonlu sinoviyumdan salınan proenflamatuvar sitokinler ve subkondral erozyonlar periartiküler kemik kaybı ile ilişkilidir. Menopoz sonrası RA’lı hastalarda kırık riski 2 katına çıkmaktadır (23). RA’ya bağlı gelişen sekonder OP, hastaların %15-20 kadarında omurga ya da kalçayı etkilemektedir (24). Yapılan çalışmalarda RA’lı hastalarda OP’den etkilenen bölgedeki kemik mineral yoğunluğundaki değişiklikleri göstermek için farklı belirteçler kullanılabileceği de gösterilmiştir. Lomber omurgadaki değişim için serum homosistein düzeyi, proksimal femur için serum C-reaktif protein ve anti-siklik peptid antikoru, ön kol için serum tartaratrezistan asitfosfataz-5b düzeyine bakılabilmektedir (25). EBH tanısı olan hastalar genel popülasyona oranla düşük KMY için %17 ile %41 arasında bir prevelansla daha yüksek riske sahip olarak bildirilmiştir (26). Multifaktöriyel olan patogenezde artmış enflamatuvar sitokin üretiminin, D vitamini ve kalsiyumun emilim bozukluğunun ve sık steroid kullanımının en sık nedenler olduğu bilinmektedir (27). İsviçre’de yapılan bir EBH kohort çalışması sonucunda EBH bakımından uzmanlaşmış merkezlerin dahil edilmesine rağmen, KMY tarama oranlarındaki saptanan büyük farklılık EBH hastalarında OP konusunda zayıf bir farkındalığa işaret etmektedir (28).

OP’nin en yıkıcı sonuçlarından biri olan kırık dünyadaki en önemli halk sağlığı sorunlarından biri haline gelmektedir (29). Yaş, OP’ye kalça kırığı olan hastalarda mortalite için ana risk faktörüdür (30). Cui ve ark. (31) ileri yaşı hem femoral intertrokanterik kırık için hem de mortalite oranı için en önemli risk faktörü olarak saptamıştır. Geriatrik sendromlar arasında da yer alan OP, sarkopeni, kırılganlık, malnutrisyon, uyku bozukluğu, immobilite, denge bozukluğu ve artan düşme oranları ile kırık oranlarının yaş ile birlikte artmasını açıklayabiliriz (32). Çalışmamızda da kırığı olanların yaş ortalamasının daha yüksek olması bu sonuçlarla uyumluydu. Hastanın yaşı ve morbiditesine uygun planlanacak olan yaşam boyu egzersiz programı hastaları kırığa karşı korumada yardımcı olmaktadır. Primer OP’ye bağlı gelişen kırıklar ele alınacak olursa kadınlara oranla erkeklerde daha az görülmektedir. Primer OP ile ilişkili kalça kırığı oranları 50-64 yaş arasında her iki cinsiyette benzer iken, 64 yaş üzerinde kadınlarda daha fazla olduğu bildirilmiştir (33). Bu durum trabeküler kaybın az olup kortikal kemik kalınlığı ile kemik kütlesinin fazla olmasına bağlanabilir (34). Bizim de çalışmamızda kadın ve erkekler kırık açısından karşılaştırıldığında arada anlamlı fark saptanmaması bu sonuçlarla uyumluydu.

KBY’de kalsiyum ve D vitamini metabolizmasındaki değişiklikler, mineralizasyon kusurları, kemik rezorpsiyonu ve kemik oluşum hızındaki artış, sekonder hiperparatiroidizm, yani yüksek kemik dönüşümü sonucunda genellikle kortikal kemik kaybı oluşmaktadır (35). Genel popülasyondaki kırıklar için bilinen risk faktörlerinden olan hormonal eksiklik, düşmeler ve sarkopeni KBY ile daha da kötüleşebilmektedir. Aynı yaş bireylerle karşılaştırıldığında kırıkların, KBY’de 2-100 kat daha sık olduğu bildirilmiştir (36). Literatürü destekler şekilde bizim çalışmamızda da KBY ve paratiroid adenomu olması ile kırık arasında anlamlı ilişki saptanmıştı. Yapılan yine başka bir çalışmada glomeruler filtrasyon hızı <60 mL/dk/1,73 m2 olan hastalarda ileri yaş ile parathormon (PTH) yüksekliğinin diğer nedenlerden bağımsız olarak OP ve kırık riskini artırdığını göstermiştir (37).

PTH yüksekliği, artmış osteoklast aktivitesi ile zamanla KMY’nin azalmasına neden olur ayrıca nükleer faktör k-B ligandının reseptör aktivatörünün osteoblast yüzey ekspresyonunu artırarak osteoklastogenezi uyarmaktadır (38). PTH yüksekliğinde yüksek çözünürlüklü periferik kantitatif bilgisayarlı tomografide mikromimaride bozulma ve hem kortikal hem de trabeküler bölgelerin hacimsel yoğunluğunun azaldığı gösterilmiştir (39). Çalışmamızı destekler şekilde serum PTH düzeyinin kırık oranını artırıcı etkisi literatürde bildirilmiştir (40-43). Dhanwal ve ark. (40) kalça kırığı olan hastaların üçte ikisinde sekonder hiperparatiroidizm olduğunu göstermiştir. Yine Rejnmark ve ark. (41) ayrıca, yüksek PTH seviyelerinin, vitamin D düzeyi düşük olan hastalarda yüksek kırık riski ile ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. P’nin osteoklastojenik etkisine ek olarak, yüksek serum PTH ile ilişkili bozulmuş kas fonksiyonlarından kaynaklanan düşme riski de artmış kırık düzeyine katkıda bulunmaktadır (42). Byun ve ark. (43) yaptığı çalışma sonrasında düşük PTH seviyesinin kırığa karşı koruyucu olduğunu göstermiş, yüksek PTH’nin kırık riskini artırdığını vurgulamıştır.

Çalışma Kısıtlılıkları

Çalışmamız retrospektif planlandığından sekonder OP için zemin hazırlayacak tüm risk faktörleri değerlendirmeye alınamamıştır. Ayrıca tek merkezli bir çalışma olup hasta sayısı sınırlı olduğundan, sonuçlarımız tüm topluluğu yansıtmayabilir.

Sonuç

Kliniğimizde karşılaştığımız sekonder OP nedenlerini literatür bilgileriyle uyumlu bulduk. Yine sekonder OP’li olan hastaların kırık olma durumlarının yaş, KBY, paratiroid adenomuyla ilişkili bulunmasıyla bu hastaların daha ciddi tedavi ve takibine dikkat çektik. Bu bilgiler ışığında oluşturulacak sekonder OP hastalarının tanı, tedavi ve takip kılavuzları biz klinisyenler için çok gereklidir. Daha çok hasta sayısının olduğu, prospektif çalışmalarla daha geniş veri tabanlarının oluşturulmasına ihtiyaç bulunmaktadır.

Etik

Etik Kurul Onayı: İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onay alındı (karar no: 298, tarih: 20.12.2017).

Hasta Onayı: Retrospektif bir çalışma olduğundan hasta onamı alınmamıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: E.U.A., Dizayn: E.U.A., Veri Toplama veya İşleme: E.U.A., İ.B., Analiz veya Yorumlama: E.U.A., İ.B., B.Ö., Ş.Ş.O., Literatür Arama: E.U.A., Ş.Ş.O., B.Ö., Yazan: E.U.A., Ş.Ş.O.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için herhangi bir finansal destek almadıklarını bildirmiştir.