Giris
Tüm dünyada ortalama yasam süresinin uzamasiyla birlikte insanlarin ileri yasta sahip olduklari kronik hastaliklar önem kazanmaya baslamistir. Dolayisiyla bu hastaliklarin tedavi seçenekleri konusundaki arastirmalar gittikçe artmaktadir. Osteoporoz da bu hastaliklardan biridir. Postmenopozal osteoporozun önlem ve tedavisinde amaç; morbidite ve indirek olarak mortaliteye neden olan kirik sikliginin azaltilmasidir. Postmenopozal osteoporotik kiriklar siklikla 65 yas üzerinde olusmakta olup, bu yasta verilen tedaviler etkili olmaktadir. Bununla birlikte 50 yas civarinda tedavilere baslandiginda, kemik kaybi önlenmekte, yavaslatilmakta veya geriye döndürülmektedir. Bu nedenle bu yasta osteoporozu olan veya gelisme riski olan hastalarin ayrilmaya baslanmasi uygundur (1). Günümüzde osteoporoz tedavisinde kullanilan farmasötik ajanlarin çogu (bifosfonatlar, hormon replasman tedavisi, selektif östrojen-reseptör modülatörleri (SERM), kalsitonin gibi) kemik rezorbsiyonunu inhibe ederek etki göstermektedir (2). Kemik rezorbsiyonunu inhibe eden raloksifen (R), kemigi östrojen agonisti gibi etkilerken, meme ve uterusta antagonistik etkileri olan selektif östrojen reseptör modülatörüdür (3).Stronsiyum Ranelat (SR) tedavisi ise postmenopozal kadinlarda çift etki mekanizmasiyla kemik yapimini uyarir ve kemik yikimini azaltir. In vitro çalismalar stronsiyum ranelatin osteoblast hücre replikasyonu ve aktivitesini arttirdigini göstermistir (4). Ayrica doza bagli olarak osteoklast aktivitesini inhibe ettigi de gösterilmistir (5,6).Bizim bu çalismadaki amacimiz osteoporoz tedavisinde kullanilan ve farkli mekanizmalara sahip iki ilaç olan SR ve R’in postmenopozal osteoporotik kadinlarda bir yil süreyle kullaniminin kemik mineral yogunlugu (KMY) üzerindeki etkilerini karsilastirmaktir.
Gereç ve Yöntem
Sisli Etfal Egitim ve Arastirma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Klinigi’ndeki Osteoporoz Poliklinigi’nde postmenopozal osteoporoz tanisi konulan ve bir yil süreyle stronsiyum ranelat (SR) 2 gr/gün (Grup 1) veya raloksifen (R) 60 mg/gün (Grup 2) tedavisi alan kadin hastalar retrospektif olarak incelendi. Daha önce osteoporoz tedavisi almamis olan, sekonder osteoporoza neden olabilecek hastaligi olmayan (diabet, kronik böbrek yetmezligi, hiperparatiroidi gibi), L2-4 ve/veya femur boyun bölgesi T skoru ≤-2,5 olan hastalar çalismaya dahil edildi. Tüm hastalar ayrica kalsiyum 1000 mg/gün, D vitamini 880 IU/gün suplemantasyonu kullanmisti. Hastalara tedavi öncesi ve sonrasinda Lunar-DXA ile KMY ölçümü (L2-4, femur boyun ve femur total bölgelerinden) yapildi. Gruplarin kendi içlerindeki 1 yillik KMY ve T skorlarindaki degisimler hesaplandi ve birbirleriyle karsilastirildi. Bu çalismada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programi ile yapilmistir.Verilerin degerlendirilmesinde tanimlayici istatistiksel metotlarin (ortalama, standart sapma) yani sira gruplarin tekrarlayan ölçümlerinde parametrik testler olan eslendirilmis t testi, ikili gruplarin karsilastirmasinda bagimsiz t testi kullanilmistir. t testi sirasinda yaptigimiz Levene testi ile, degerlerimizin homojenligi tespit edilmistir. Bu yüzden parametrik testlerin kullanimi uygun görülmüstür. Sonuçlar, anlamlilik p<0,05 düzeyinde degerlendirilmistir.
Bulgular
Her iki grupta da 22’ser hasta olup gruplar arasinda yas, menars yasi, menopoz süresi, kilo, boy, vücut kitle indeksi, baslangiç KMY ve T skorlari açisindan anlamli fark yoktu (5) (Tablo 1). Grup 1’in tedavi öncesi L2-4, femur boyun ve femur total KMY degerleri sirasiyla 0,83±0,08, 0,76±0,11 ve 0,82±0,10 iken, Grup 2’nin ayni ölçümleri yine sirasiyla 0,84±0,05, 0,81±0,08 ve 0,82±0,07 idi. Grup 1’in tedavi öncesi L2-4, femur boyun ve femur total T skorlari sirasiyla -3,04±0,66, -1,71±0,66 ve -1,68±1,02 iken Grup 2’nin ayni ölçümleri sirasiyla -2,88±0,33, -1,36±0,65 ve -1,46±0,57 idi. Bir yillik tedavi sonrasinda Grup 1’in KMY degerleri sirasiyla 0,90±0,11, 0,79±0,08 ve 0,84±0,10’a ilerledi. Grup 1’in L2-4 KMY degerinde anlamli iyilesme saptandi (1). Grup 1’deki hastalarin 1 yil sonundaki lomber KMY’si %7,07, femur boyun KMY’si %3,84 oraninda artis gösterdi (Tablo 2). Ayni grubun T skorlari da tedavi sonrasinda sirasiyla -2,49±0,88, -1,54±0,63 ve -1,46±0,92’e geriledi. Grup 1’in T skorlarinda her üç bölgede de anlamli iyilesme görüldü (5). Grup 2’nin tedavi sonrasi KMY degerleri ise sirasiyla 0,85±0,09, 0,80±0,07 ve 0,84±0,08 oldu. Ayni grubun T skorlari da yine sirasiyla -2,77±0,61, -1,48±0,59 ve -1,32±0,70 seklindeydi (Tablo 3). Grup 2’de bir yillik tedavi sonrasinda KMY ve T skorlari açisindan L2-4 ve femur total bölgelerinde minimal düzelme görülse de bu düzelme anlamliliga ulasmamistir.
Tartisma
Osteoporoz tedavisinin primer amaci kemik gücünü arttirmak ve böylece kirik riskini azaltmaktir. Osteoporoz ilaçlarinin etkinligi, daha çok kirik olusumunu azaltma gücüne baglanir. Bir osteoporoz ilaci, olasi kirik insidansini ne kadar azaltirsa o kadar etkindir. Ancak kirigin, yalniz azalmis KMY veya mikromimari yapidaki bozukluk ile ilgili olmayip ayni zamanda düsmeler, balans kaybi ve kas güçsüzlügü ile de ilgili olabilecegi unutulmamalidir (7). Ayrica kirik insidansinin arastirilacagi çalismalar için de çok fazla hasta sayisinin gerekli oldugu bir gerçektir. Alendronat, risedronat, raloksifen ve kalsitonin ile 3-5 yil süren tedaviyi takiben %30-50 arasinda kirik azalmasi bildiren çalismalarda, bu ajanlardan daha fazla spinal KMY artisina neden olanlarin en fazla kirik azalmasi sagladigi ortaya çikmistir (8). Ayrica postmenopozal kadinlarda vertebral ve vertebra disi kiriklar ile KMY arasindaki ters iliski gösterilmistir. Liberman, vertebra KMY’daki her bir standart deviasyon azalma için yeni vertebral kirik riskinin yaklasik 2 kat arttigini belirtmistir (9). Bu yüzden biz de çalismamizda, denek sayimizin az olmasi nedeniyle kirik arastirmasi yapamamis olmakla birlikte farkli etki mekanizmalarina sahip iki farkli osteoporoz ilacinin KMY’na etkisini arastirmak istedik. SR’in kemik formasyonunda artis ve rezorbsiyonunda azalmayi birlikte gerçeklestirmesi uygun kemik formasyonu için gereken kemik döngüsünü saglamaktadir. Bu yegane model kemik gücü ve bilesenlerinde pozitif etkilere öncülük eder ve SR’in klinik etkisini açiklar (10). SR’in kemik formasyonuna etkileri SR’in gelistirdigi preosteoblastik hücre replikasyonu ile onaylanmistir. Osteoprogenitör hücre ve kollajenin replikasyonunun SR tarafindan stimülasyonu yaninda osteoblastlarda nonkollajenik protein sentezi SR’in kemik olusturucu ajan olarak kategorize edilmesine geçerli bir kanit saglamaktadir (11). Kemik yikimini inhibe edici etkisini de doza bagli olarak, direk ve/veya matriks araciligiyla osteoklast aktivasyonunun ve osteoklast differansiyasyonunun inhibisyonu ile yapmaktadir (12). SR ile yapilan iki adet faz 3 çalismasinda (SOTI ve TROPOS), 2 gr/gün dozunda verilen SR’in 3 yil kullanilmasiyla vertebral ve nonvertebral kirigin relative riskinde anlamli azalma oldugu saptanmistir. SOTI çalismasinda (50 yas üzeri ort. yas 69 olan postmenopozal kadinlarda) 2 gr/gün SR verilmis, 3 yil sonunda plasebo ile karsilastirildiginda lomber KMY’de %14,4, femur boynu KMY’ de %8,6 oraninda artis oldugu, baslangiç KMY degerlerine göre bu artisin sirasiyla %12,7 ve %7,2 oldugu belirtilmistir (10). TROPOS çalismasinda 74 yas üzerindeki postmenopozal kadinlara 2 gr/gün SR verilmis, 3. yil sonunda baslangica göre femur boynu KMY’de % 5,7, total kalça KMY’de %7,1 oraninda artis saptanmistir (13). O’Donnell ve arkadaslari, SR’in postmenopozal osteoporotik kadinlarda vertebral fraktür azaltilmasi ve KMY artisinda etkinligi konusunda gümüs düzeyde kanitlar elde edildigini belirtmistir (14). Bizim çalismamizda denek sayimizin azligi nedeniyle kirik irdelemesi yapmadik. KMY’deki degisiklikler irdelendiginde SR verdigimiz hasta grubunda özellikle lomber bölge KMY’sinde anlamli düzelme saptandi. Bu gruptaki hastalarin T skorlari da hem lomber hem de femur bölgesinde anlamli düzelme gösterdi. Raloksifen ile yapilan çalismalarda ise farkli farkli sonuçlar karsimiza çikabilmektedir. Postmenopozal 34 kadin üzerinde yapilan bir çalismada 12 aylik R tedavisi sonrasinda hem lomber hem de femur KMY’ sinde anlamli artis oldugu gösterilmistir (15). Yine Raloksifen ile yapilan bazi çalismalarda Raloksifen’in vertebral kirik riskini azalttigi da gösterilmistir (16,17). Ancak bir baska çalismada Raloksifenin, diger osteoporoz tedavi seçeneklerine göre KMY üzerinde daha az etkili oldugu, vertebral kiriklari önlemede benzer etkili oldugu, nonvertebral kiriklarda ise etkili olmadigi belirtilmistir (18). Bizim çalismamizda da raloksifen grubunda KMY degerleri lomber ve femur total bölgelerinde minimal artmis, ancak bu artis anlamliliga ulasmamistir. Dolayisiyla bir yillik raloksifen kullaniminda, stronsiyum ranelat tedavisine göre KMY artisi daha az olmustur. Ancak kirik irdelemesi yapmadigimiz için, kirik önlemede ne kadar etkin oldugu çalismamizda tespit edilememistir. Günümüzde kalsitonin ve raloksifenin kalça ve diger nonvertebral kirik riskini anlamli olarak azaltmadigi, stronsiyum ranelatin kemik yapimini uyarici, yikimini azaltici etki gösterip, postmenopozal osteoporotik kadinlarda vertebral ve nonvertebral kiriklari orta derecede azalttigi kabul edilmektedir (19). Bununla birlikte Delmas ve arkadaslarinin yaptigi plasebo kontrollü bir çalismada, raloksifenin 2 yillik tedavi sonrasinda kalça ve lomber KMY’de anlamli düzelme oldugu belirtilmistir (20). Yine Ettinger ve arkadaslarinin yaptigi plasebo kontrollü bir çalismada da 3 yillik Raloksifen tedavisinin lomber ve kalça KMY’sini sirasiyla %2,6 ve %2,1 arttirdigi saptanmistir (21).Bizim çalismamizin; retrospektif olmasi, sadece bir yillik tedavi süresini kapsamasi ve kirik irdelemesini içermemesi gibi eksiklikleri vardir. Çalismamizda, postmenopozal osteoporotik kadinlarin stronsiyum ranelat veya raloksifenle 1 yillik tedavi sonrasinda lomber ve femur KMY degerlerinin nasil etkilendigi arastirilmistir. Stronsiyum ranelat’in lomber KMY degerlerini 1 yil sonunda anlamli arttirdigi, femur boyun KMY degerlerinde artis yapmakla birlikte bunun anlamliliga ulasmadigi, raloksifenin ise lomber ve femur total KMY degerlerini arttirmakla birlikte bunun anlamliliga ulasmadigi, femur boyun KMY degerini arttirmadigi saptanmistir. Bu sonuçlarla postmenopozal dönemde düsünmemiz gerekenin sadece kemik rezorbsiyonunu önlemek veya durdurmak olmamasi gerektigi, yapilabiliyorsa kemik rezorbsiyonunu önlerken ayni zamanda kemik formasyonunu da uyarmayi ihmal etmememiz gerektigi sonucuna varabiliriz. Daha uzun dönemdeki etkileri içinse uzun süreli çalismalara ihtiyaç oldugu bir gerçektir.Sonuç olarak stronsiyum ranelatin raloksifene göre bir yillik tedavi süresinde lomber KMY’de daha belirgin ve anlamli artis yaptigini söyleyebiliriz. Ancak etkinliginin daha iyi belirlenebilmesi için; kirik irdelemesinin yapildigi, daha uzun takip süreli, prospektif çalismalara ihtiyacimiz vardir.