GIRIS VE AMAÇ
Osteoporoz, düsük kemik kütlesi, kemigin kirilganliginda artma, kemik mikroyapisinin bozulmasi ve sonuç olarak da vertebra, ön kol ve kalça kiriklariyla karekterize bir iskelet sistemi hastaligidir (1,2). Osteoporotik kiriklar postmenopozal dönemde morbidite ve mortalitenin en önemli nedenlerinden biridir. Osteoporotik kadinlarda kirik olusma riski ayni yas grubundaki osteoporotik olmayan kadinlara göre 4 kat artmistir (3). Yine 50 yasinda bir kadin hastada yasaminin geri kalan döneminde kirik olusma riski %40’dir (4). Osteoporozun bu yüksek prevalansinin en önemli nedeni postmenopozal dönemde düsük östrojen düzeyleri, buna bagli gelisen artmis kemik döngüsü ve kemik yikiminin yapima göre fazla olmasidir (5).Alendronat osteoklastik kemik rezorbsiyonunun güçlü bir inhibitörü olup, iskelet dokusunun normal histolojisini degistirmez (6,7). Alendronat tedavisi ile postmenopozal osteoporozda kemik mineral yogunlugunun arttigi, vertebra ve kalça kiriklari da dahil olmak üzere tüm osteoporotik kiriklarin insidansinin azaldigi gösterilmistir (8-12).Pek çok kronik hastalikta uzun süreli tedaviye uyum optimalin altindadir (13). Özellikle dozaj sikligi tedaviye uyumu olumsuz yönde etkileyen en önemli faktörlerden biridir (13,14). Dozaj sikligini azaltan rejimler daha fazla uygulama kolayligi saglayarak ve tedavi uyumunu artirarak tedavi etkinligini arttirabilir. Örnegin günde bir veya iki kez doz rejimi ile tedavi uyumunun, günde üç veya dört doz rejimine göre daha fazla oldugu gözlenmistir (14). Bu nedenle, eger etkisi azalmayacaksa doz sikliginin azaltilmasi arzu edilir. Oral uygulama sonrasi alendronat kemikteki rezorbsiyon bölgelerine yerlesir ve bu bölgelerde birkaç hafta süreyle aktif kalmaya devam eder. Bu süre, kemigin biçimlenmesinin rezorbsiyon fazindan ve bir osteoklastin tipik ömründen daha uzundur. Kemik döngüsünde günlük dozajla saglanan sürekli süpresyonu, yedi kat daha yüksek bir dozun haftada bir kullanilmasiyla saglamak mümkündür (15).Bu çalismada amacimiz postmenopozal osteoporozu olan kadinlarda günlük 10 mg alendronat tedavisi ile haftalik 70 mg alendronat tedavisinin kemik mineral yogunlugu üzerindeki etkilerini arastirmakti.
MATERYAL VE METOD
Bu çalisma postmenopozal 63 hasta üzerinde gerçeklestirildi. Hastalarin yaslari 47-68 yas arasinda degismekteydi. Osteoporoz tanisi klinik degerlendirme, anteroposterior ve lateral spinal grafiler, lomber vertebra ve femur kemik mineral yogunlugu degerleri ve laboratuar bulgularina dayanarak konuldu ve dual enerji x-ray absorbsiyometri (DXA) teknigi ile vertebral kemik mineral yogunlugu degerleri, genç eriskin degerlerine göre 2,5 SD’dan düsük oldugu saptanan hastalar çalismaya alindi.Sekonder osteoporoza yol açan patolojileri ekarte etmek amaciyla tedavinin baslangicinda tüm hastalarda ayrintili bir klinik ve laboratuar degerlendirme gerçeklestirildi. Laboratuar degerlendirmelerinde: tam kan sayimi, ESR, rutin biyokimyasal tetkikler, 24 saatlik idrarda kalsiyum düzeyi, tiroid hormanlari, growth hormon, kortizol, parathormon düzeyleri ve serum protein elektroforezi tetkikleri yapildi. Önemli bir sistemik hastalik ve malignite öyküsü olanlar, kemik metobolizmasini etkileyecek bir hastaligi olanlar, kemik metobolizmasini etkileyen ilaçlari uzun süre kullanan hastalar ve daha önce osteoporoza yönelik herhangi bir medikal tedavi alan hastalar çalisma disi birakildi.Çalismamiz Osmangazi Üniversitesi Tip Fakültesi Etik Kurulu tarafindan onaylandi.Çalismaya alinan 70 hasta randomize olarak iki gruba ayrildi. Otuz hastadan olusan 1. gruba bir yil süre ile haftada bir kez 70 mg alendronat ve 1000 mg/gün oral kalsiyum tedavisi verildi. Kirk hastadan olusan 2. gruba ise bir yil süre ile günde 10 mg alendronat ve 1000 mg/gün oral kalsiyum tedavisi verildi. Hastalar ilaçlari nasil kullanacaklari konusunda bilgilendirildiler.Tedavinin baslangicinda ve 12. ayda DXA yöntemi (Hologic, Q DR 4500 W) lomber vertebra ve femur (femur boynu, trokanterik bölge ve ward üçgeni) kemik mineral yogunlugu ölçümleri yapildi. Her iki grupta yer alan hastalarda tedavi öncesi ve sonrasinda serum ALP, Ca, P düzeyleri ve 24 saatlik idrarda Ca düzeyleri standart yöntemlerle belirlendi.Hastalar iki aylik periodlarla kontrole çagrilarak yan etkiler açisindan degerlendirildi.Sonuçlar ortalama ± standart sapma seklinde verildi. Istatistiksel analizlerde grup içi degisimleri degerlendirmek için eslestirilmis t testi, gruplar arasi karsilastirmalar içinse bagimsiz gruplar t testi kullanildi ve p<0.05 istatistiksel olarak anlamli kabul edildi.
BULGULAR
Bu çalismaya postmenopozal osteoporozu olan 70 hasta dahil edildi. Birinci grupta 4, ikinci grupta ise 3 hasta gastrointestinal yan etki nedeniyle çalisma disi birakildi. Toplam 63 hasta çalisma protokolünü tamamladi.Çalisma gruplarini olusturan 63 hastanin demografik özellikleri Tablo 1’de verilmistir.Yas, menopoz süresi ve vücut kitle indeksi (VKI) degerleri açisindan gruplar arasinda anlamli bir fark saptanmamistir (p>0.05).Tedavi öncesinde gruplar arasinda serum Ca, P, ALP ve 24 saatlik idrar Ca düzeyleri açisindan anlamli bir fark saptanmadi (p>0.05). Tedavi sonrasinda elde edilen veriler degerlendirildiginde, serum ALP düzeyinin her iki grupta da istatistiksel olarak anlamli biçimde düstügü gözlendi (Grup 1, p0.05) (Tablo 2).Her iki hasta grubuna ait tedavi öncesi ve sonrasi lomber vertebra, femur boynu, trokanterik bölge ve ward üçgenine ait KMY ölçüm degerleri Tablo 3’de verilmistir. Lomber vertebra KMY degerleri açisindan ele alindiginda, hem Grup 1’de hem de Grup 2’de tedavi öncesine göre istatistiksel olarak ileri derecede anlamli bir artis bulundu. (p 0.05).Femur boynu KMY degerlendirildiginde, her iki grupta da (Grup 1, p0.05).Trokanterik bölge KMY degerlendirildiginde günlük 10 mg. alendronat kullanan Grup 2 hastalarinda istatistiksel olarak ileri derecede anlamli bir artis saptanirken (p0.05).Ward üçgeni KMY degerlerinde ise her iki grupta da istatistiksel olarak anlamli bir artis oldu (p0.05).En sik gözlemlenen yan etkiler karin agrisi, bulanti ve dispepsi idi. Gastrointestinal yan etki gözlenen hastalarin orani açisindan da (Grup 1, %23; Grup 2, %21) gruplar arasinda istatistiksel bir fark saptanmadi (p>0.05).
TARTISMA
Postmenopozal osteoporozlu kadinlarda yapilan önceki çalismalar günlük 10 mg alendronat dozunun vertebra ve vertebra disi kiriklari azaltmada yüksek düzeyde etkin oldugunu ve iyi tolere edildigini göstermistir (16-20). Yapilan çalismalarda alendronat tedavisi ile lomber vertebra KMY’da bir yillik tedaviden sonra %4-5 (16,17) ve iki yillik tedaviden sonra ise %6-7 (16,17,18,19,20,21) arasinda degisen artislar oldugu bildirilmistir. Günlük 10 mg alendronat ile yapilan baska bir çalismada ise 12 aylik izlem sonucunda KMY’da femur boynunda %2,4, trokanterde %3,6, total kalçada ise %3 oraninda artis saptanmistir. Kirik riskindeki azalma ise kalça kiriklarinda %47’ lere varmaktadir (17).Çalismamizin sonucunda, hem 10 mg günlük alendronat, hem de 70 mg haftalik alendronat tedavisinin 12 aylik sürenin sonunda vertebra ve kalça (femur boynu, trokanter ve ward üçgeni) KMY’da belirgin bir artisa yol açtigini saptadik. Tedavi etkinligi açisindan gruplar arasinda bir fark elde edememekle birlikte, 10 mg günlük alendronat grubunda saglanan düzelme daha belirgindi. Bu konuda yapilan genis kapsamli bir çalismada da benzer sonuçlar elde edilmis ve haftada tek doz 70 mg alendronat tedavisi ile günde tek doz 10 mg alendronat tedavisinin postmenopozal kadinlarda teröpotik açidan esdeger olduklari saptanmistir (22). Bu konuda yapilan baska bir arastirmada da haftada bir kez verilen dozlar arasindaki yedi günlük sürede antirezorptif etkide kayip olmadigi gösterilmistir (23). Bu veriler ayni kümülatif doz ile haftada tek doz uygulanan alendronatin, günde tek doz uygulanana benzer sekilde kemik rezorbsiyonunda sürekli süpresyon sagladigi hipotezini dogrulamaktadir (22). Uzun süreli tedavide kullanim kolayligi ve hastalarin tercihini degerlendirmek amaciyla yapilan baska bir çalismada ise 70 mg’lik haftalik alendronat dozunun, 10 mg’lik günlük doza göre kullanim kolayliginin oldugu ve hastalar tarafindan daha fazla tercih edildigi gösterilmistir (24).Çalismamizda duyarliligi ve özgüllügü zayif olmakla birlikte, serum total alkalen fosfataz düzeyi kullanildi. Bir yillik tedavi sonucunda her iki grupta da az da olsa istatistiksel olarak anlamli bir düsüs saptandi. Çalisma sonuçlarimiz diger çalismalarla benzerdi (25-27). Kemik yikiminin degerlendirilmesinde ise oldukça ucuz ve yararli bir yöntem olan 24 saatlik idrardaki kalsiyum atilimi kullanildi. Bir yillik tedavinin sonucunda 24 saatlik idrarda kalsiyum atiliminda herhangi bir degisiklik saptamadik. Primer osteoporozda bu degerlerin genellikle normal sinirlar içinde olmasi beklenir (28).Oral bifosfonatlarin günlük kullanimi bazi olgularda üst gastrointestinal sistemde(GIS) istenmeyen olaylara, özelikle regurjitasyona nadiren de özofageal irritasyona yol açmistir (29,30). Çalismamiz sonucunda alendronat haftalik 70 mg, günlük 10 mg tedavi dozlari arasinda GIS’de yan etki açisindan bir fark saptanmadi. Biz çalismamizda üst GIS yan etki insidansini %22 olarak saptadik. Yapilan çalismalarda bu oranin %21,3 ile %30 oraninda degistigi gösterilmis ve plaseboya benzer oldugu ileri sürülmüstür (6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32). Bu yas grubundaki kadin populasyonunda benzer GIS sikayetlerinin zaten oldukça yaygin oldugu göz ardi edilmemelidir.Alendronatin günlük 10 mg ve haftalik 70 mg kullanimi ile ilgili yapilan bir çalismada tedavinin birinci yilindan sonra GIS yan etki insidansinin haftalik 70 mg alendronat tedavisinde 10 mg günlük doza göre daha az oldugu gösterilmistir (22). Bu ise haftalik dozun yüksek miktarda ilaç verilmesine ragmen her gün yinelenen irritasyon etkisinin olmamasina baglanmistir.Özetle haftada tek doz 70 mg oral alendronat ve günde tek doz 10 mg alendronat tedavisinin bir yillik sonuçlari, bu doz rejimlerinin postmenopozal osteoporozlu kadinlarda terapötik açidan esdeger olduklarini dogrulamaktadir. Omurga ve kalça KMY’ da kayda deger benzerlikte artislar gözlenmis ve her iki tedavi de iyi tolere edilmistir. Biz haftada bir 70 mg alendronat tedavisinin, hastalara günlük doz rejimi ile teropötik açidan esdeger olan, uygulanmasi daha kolay bir tedavi saglayabilecegi ve tedavi uyumu ile uzun süre tedavide kalimi arttirma potansiyeli oldugu sonucuna vardik.