Diğer

Erken Dönem Romatoid Artritli Hastalarda Düsük Doz Kortikosteroid ve Metotreksat Tedavisinin Kemik Mineral Yogunluguna Etkisi - Orijinal Arastirma

  • Figen Gökoglu
  • Mukaddes Yilmaz
  • Müyesser Okumus
  • Esma Ceceli
  • Rezan Yorgancioglu

Turk J Osteoporos 2005;11(4):-

ÖzetBu çalismanin amaci,romatoid artritli düsük doz metotreksat ve düsük doz metotreksat arti düsük doz kortikosteroid alan es iki grup arasinda  kemik mineral yogunlugu farkini belirlemekti.Erken dönem romatoid artritli 50 hasta, 7,5 -10 mg/hft metotreksat alan grup ve 7,5 -10 mg/hft metotreksat arti 7,5 -10 mg/gün kortikosteroid alan gruba randomize edildi. Lomber bölge, femoral bölge boynu ve torakanterin kemik mineral yogunlugu dual energy x-ray absorpsiyometre kullanilarak ölçüldü. Fonksiyonel bozulma HAQ kullanilarak degerlendirildi. Her iki grupta lomber, femoral bölge kemik mineral yogunlugu degerlerinde ve HAQ skorlarinda istatistiksel bir fark yoktu (p>0,05). Her iki grup arasinda biyokimyasal belirleyiciler açisindan da  fark yoktu (p>0,05). Bizim sonuçlarimiz, düsük doz metotreksat + düsük doz kortikosteroid tedavisinin trabeküler, kortikal kemik yogunlugunun her birine ek bir negatif etkiye sahip olmadigini düsündürdü. (Osteoporoz Dünyasindan 2005; 4: 151-154)Anahtar kelimeler: Kemik mineral yogunlugu, kortikosteroid, osteoporoz, romatoid artrit, metotreksat.SummaryThe aim of this study was to determine the difference between bone mineral density of rheumatoid arthritis  patients on low dose methotrexate matched rheumatoid arthritis on low dose methotrexate plus low dose corticosteroids therapy. Fifty patients with early rheumatoid arthritis were randomised to 7,5 -10 mg/week of methotrexate and 7,5-10 mg/week of methotrexate plus 7,5-10 mg/day of corticosteroids. Bone mineral density of the lumbar spine, femoral neck, and trochanter was measured using dual-energy X-ray absorptiometry. Functional impairment was evaluated by the Health Assessment Questionnaire. There was no statistically difference between the bone mineral density values at the  lumbar spine and at the femoral neck and HAQ scores for  two groups (p>0,05). There was also no significant change in the biochemical parameters of both groups. Our results suggest that low dose methotrexate plus low dose corticosteroids does not have additional  negative effect on bone mineral density, at either cortical or trabecular sites.  (Osteoporoz Dünyasindan 2005; 4: 151-154)Key words: Bone mineral density, corticosteroids, osteoporosis, rheumatoid arthritis, methotrexate.

Giris

Romatoid artrit (RA), simetrik poliartritle karakterize el ve ayaklarda kronik inflamasyon ve destrüksiyon ile seyreden bir hastaliktir. RA’li hastalarda osteoporozun olusumunda önemli rol oynayan faktörler; azalmis fiziksel aktivite, uzun hastalik süreci, kalici hastalik aktivitesi, TNF-a, IL-6, IL-1 gibi kemik-yikici sitokinlerdir (1).Son yapilan çalismalar, hastalik modifiye edici antiromatizmal ilaçlar ve kortikosteroidlerin (KS) erken baslangicinin RA’li hastalarda kontrolü saglamada yararli oldugunu göstermistir (2,3). Metotreksat (MTX) RA tedavisinde genellikle iyi tolere edilen güvenle kullanilan önemli hastalik modifiye edici antiromatizmal bir ilaçdir. MTX osteopatisi, ilk defa lösemili bir çocugun yüksek doz MTX ile tedavi edilmesi sonucunda tespit edilmistir. Kemik agrisi, osteoporoz ve distal tibiada görülen non-travmatik kompresyon kiriklari bu osteopatinin en sik bulgulari olarak belirtilmistir (4,5). Bazi çalismalar, MTX’in kemik üzerine negatif etkileri oldugunu gösterirken (1), fazla sayida çalisma da MTX alan ve almayan kontrol grubu arasinda bu negatif etkiyi göstermede basarili olamamistir (6,7,7,8). Endojen asiri KS ile osteoporoz arasindaki iliski ilk kez 1932 yilinda Cushing tarafindan bildirilmistir. KS tedavisinin yaygin kullanimi ile birlikte bu ilaçlarin kemiklere olan zararli etkileri de bildirilmistir (9). KS’lerin osteoporoz olusturma riskleri doza baglidir. Uzun dönem yüksek doz KS lerin kemik mineral yogunlugu (KMY) üzerine zararli etkileri kesindir ancak esik sinir konusunda tartismalar mevcuttur. Genellikle günlük 7.5 ile 10 mgr dan daha fazla prednizolon aliminin ölçülebilir kemik kaybina neden oldugu konusunda fikir birligi mevcuttur. KS ile uyarilan kemik kaybi, en sik femoral boyun ve omurgada yüksek metabolik döngü ile baslica trabeküler kemikte görülmektedir (5). RA’da düsük doz KS’lerin etkileri tartismalidir. Bazi çalismalar düsük kemik kütlesi ile iliskili oldugunu (10,11,11,12,11,12,13) bazilari ise iliskili olmadigini belirtmislerdir (14). Çalismamizin amaci, erken dönem RA li hastalarda sürekli düsük doz MTX kullanimi ile düsük doz MTX arti düsük doz KS kullaniminin KMY üzerine olan etkisini arastirmakti.


Materyal ve Metod

S. B. Ankara Egitim ve Arastirma Hastanesi 1. FTR Klinigine basvuran Amerikan Romatizma Cemiyeti (15) tani kriterlerine uyan toplam 50 erken RA li hasta çalismaya dahil edildi. Sadece düsük doz MTX tedavisi (7) alanlar (Grup 1 n=25) ile düsük doz KS (7) ve MTX (7) tedavisi alanlar (Grup 2 n=25) karsilastirildi. Tiroid bozuklugu, diyabetes mellitus, hiperparatiroidizm ve nörolojik bozuklugu olan hastalar ve antirezorptif tedavi alan hastalar çalisma disi birakildi. Hastalarin kemik mineral dansitometreleri DEXA (Lunar DPX Version 4.8) ile lomber bölge ve femur bölgesinden ölçüldü. Serum kalsiyum, fosfor, total alkalen fosfataz, paratiroid hormon ve 25-OH vitamin D3 ve 24 saatlik idrar kalsiyum, piridinolin ve deoksipridinolin seviyelerini içeren biyokimyasal ölçümler yapildi. Hastalarin fonksiyonel durumlari HAQ (16) ile degerlendirildi. Istatistiksel analiz için SPPS 11.5 versiyon programi kullanildi. Gruplar arasi fark Mann Whitney U test kullanilarak hesaplandi. p<0,05 istatistiksel olarak anlamli kabul edildi.


Bulgular

Hastalarin demografik özellikleri Tablo 1’de gösterilmistir. Çalismadaki hastalar, kemik döngüsünü etkileyen bir ilaç kullanmamaktaydi. Gruplar arasi cinsiyet, yas, vücut kitle indeksi, hastalik süresi, sigara-alkol kullanimi ve fiziksel aktivite açisindan istatistiksel bir fark yoktu (5). Grup 1 ve Grup 2 hastalarin MTX ve KS kullanim dozlari ve süreleri ve HAQ skorlari Tablo 2de gösterilmistir. Her iki grubun, lomber vertebra ve femura ait KMY Tablo 3de gösterilmistir. Yapilan biyokimyasal belirleyiciler, kemik mineral dansitometreleri açisindan lomber (L2-4), femur boyun bölgesi ve hastalik fonksiyonel degerlendirilmesi arasinda iki grup arasinda istatistiksel bir fark yoktu (p>0.05).


Tartisma

Romatoid artritli hastalarda osteoporoz ve buna bagli fraktürler sik görülmektedir (3). RA’li hastalarda kemik ve kikirdaktaki kollajenin patolojik yikiminin bir sonucu olarak kollajen çapraz baglarinin dolasim ve üriner atiliminda bir artis olusur. RA’da inflamasyonun oldugu eklem bölgelerinin disinda da hastalik aktivitesi nedeniyle genel kemik yikiminda artis ve kemik kaybi meydana gelmektedir (2,3).Metotreksat gerek kanser tedavisinde gerekse inflamatuvar artrit kontrolünde ve psöriazisde düsük dozlarda kullanilan bir folik asit antagonistidir (17). MTX kullanirken, karaciger fibrozisi, kemik iligi süpresyonu ve MTX pnömonisi gibi olasi komplikasyonlara dikkat edilmelidir. Distal alt ekstremitelerde fraktüre neden olan osteopati RA’li ve psöriazisli hastalarda uzun dönem düsük doz MTX alan hastalarin bilinmeyen bir komplikasyonudur (18). Yapilan hayvan çalismalarinda, ratlarda olusturulan artritlerde, 3 mgr/kg dozunda MTX’in osteojenik aktiviteyi normale döndürdügü, artriti baskiladigi ve periartiküler kemik mineral yogunlugunu artirdigi bulunmustur (17). Deneysel çalismalarda gösterilmistir ki MTX kullanimi, osteoblast üretimini etkilemeksizin osteoblast proliferasyonu ve aktivitesini azaltir ancak biyokimyasal kemik belirleyicileri degistirmez (17,18). Aktivitedeki bu azalma nedeniyle osteoblastlar osteoklastlarin gerisinde kalir ve bu da zayif yapili osteopenik kemikle sonuçlanir. Hayvan çalismalarinda, MTX’in osteoklastik aktiviteyi uyararak kemik kaybina neden oldugu gösterilmistir (19). Yine yapilan çalismalarda MTX kullaniminin hastalarda kortikal kemik kaybina neden oldugu gösterilmistir (1).Folinik asit desteginin osteoblast benzeri hücrelerde MTX in uyardigi toksisiteyi önledigi gösterilmistir ve bunun MTX alan hastalarda olusabilecek osteopeniyi önleyebilecegi de bildirilmistir (17). Bizim MTX kullanan tüm hastalarimiz da folik asit kullanmaktaydi.Genel osteoporozu olanlarda kiriklar el bilegi, femur boynu ve vertebralarda görülür. MTX’a bagli kiriklarin ise genellikle distal tibia ya da tarsal kemiklerde görülmesi MTX osteopatisinin farkli mekanizmalarla açiklanabilecegini düsündürebilir ancak henüz tam bir açiklama mevcut degildir (18). Bazi çalismalarda, RA li hastalarda düsük doz MTX kullanimi ile tibial ve metatarsal stres kiriklari arasinda bir iliski oldugu gösterilmistir (1).Son zamanlarda yapilmis olan 3 yeni prospektif çalismada, MTX alan hastalarla kontroller arasinda kortikal ve trabeküler KMY da herhangi önemli bir fark olmadigi gösterilmistir. Bu çalismalarin kisitliligi, hastalarin kemik metabolizmasini etkileyen, yas, cinsiyet, hastalik süresi ve de postmenopozal dönemde olmalari açisindan standardize edilmemis olmalaridir (6,7,7,8). Tasçioglu ve ark yaptiklari çalismada, 41 erken RA’li hastada randomize olarak bir gruba 7,5 mgr/hft, bir gruba da 2gr/gün sülfosalazin tedavisi vermisler ve 18 aylik takip sonucu MTX’in KMY üzerine negatif bir etkisini tespit etmemislerdir (1).Cranny ve ark RA’li ve psöriatik artritli hastalarda kontrollere kiyasla düsük doz MTX kullaniminin kemik kortikal ve trabeküler yapisi üzerine negatif bir etkisi olmadigini göstermislerdir (17).KS kullaniminin kemik ve kalsiyum homeostazisi üzerine olumsuz etkileri mevcuttur bunlardan bir tanesi osteoporozdur ve endojen hiperkortizolizm ile iliskilidir (14). Günlük ve kümülatif dozlar yani sira tedavi süreci de KS le uyarilmis osteoporoz gelisiminde önemlidir. KS, sekonder hiperparatiroidizm ile açiklanabilen kemik kaybini artirabilir ve osteoblast hücrelerinin parathormona karsi duyarliliginda bir artis meydana getirir (20). Kemik kaybi, tedavinin baslangiç aylarinda özellikle de ilk 6-12 ayda en yüksektir ve bu tip tedaviyi uzun dönemler boyunca alan hastalar arasinda KS uyarilmis osteoporozda kirik riski tahmini olarak % 30-50dir. Bu yüksek oran sadece KMY azalma ile açiklanamaz hastaligin da kemik üzerine olumsuz etkileri bunu açiklayabilir. KS ler D vit tersine, barsaklardan kalsiyum alinimini azaltir, kalsiyumun böbrekten atilimini artirir bunun sonucunda sekonder hiperparatiroidizme neden olur, osteoblast fonksiyonunu bozar, osteoklastik kemik yikimini artirir, osteosit apoptozisi ve miyopatiyi uyarir (5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21). Kortikosteroidler osteoblastik aktiviteyi azaltir, bu kanda osteokalsin seviyelerinin azalmasi ile sonuçlanir. Sonuçta KS ile uyarilan osteoporozda kemik formasyonu azalmistir, kemik rezorbsiyonu ise degismemis ya da artmistir.Butler ve ark. steroid tedavisi alan (<10mgr/gün) 33 postmenopozal hasta ile steroid tedavisi almayan 33 kontrol hastasinin distal ön kol kemik mineral içerigini incelemisler ve steroid alan grupta daha düsük bulmuslardir. Tersine, kortikosteroid tedavisi alan 11 premenopozal RA hastasi ile 11 kontrol hastasi analiz edildiginde bu fark tespit edilmemistir (11). Martin ve ark 46 RA’li düsük doz prednizolon kullanan hasta ve 29 kullanmayan hastayi incelediklerinde düsük doz KS alan hasta grubunda apendiküler kemik kütlesinde (femur boynu) azalma tespit etmislerdir (10). Bizim çalismamizda KS’lere bagli böyle ek bir etki saptanmamaistir.Verhoeven ve ark 155 RA’li hastayi 2 gruba ayirmis bir grup Salozopirin (SSZ), MTX ve KS’den olusan kombine tedavi almis, diger grup sadece SSZ almistir. Kombine tedavi alan grupta spinal KMY’da küçük azalma saptanmistir. Bu etki de alinan prednizolona baglanmistir, Ancak bu çalismada hastalar 60mgr/gün prednizolon ile tedaviye baslamis basamak tedavi ile 7.5 mgr düsmüslerdir. Bizim çalismamizda ise hastalarimiz düsük doz KS kullaniyordu. KS tedavisi alan grupta erken faz kemik kaybini, osteoblast aktivitesindeki hizli azalma açiklayabilir. Verhoeven çalismasinda, KS’li ya da KS’siz tedaviye karsi kemik metabolizmasinda olusan degisikliklerin, çogunlukla tedavi ile uyarilan hastalik aktivitesindeki azalma ile oldugu sonucuna varmistir (3).Chung ve ark da HAQ ile KMY arasindaki ters iliskinin sistemik steroidlerle düsük KMY iliskisini destekleyebilecegini bildirmislerdir çünkü daha ciddi etkilenmis hastalarda seçilerek bu ajanlar kullanilmistir (14). Bu çalismanin kisitliliklarindan bir tanesi, hastalarin KMY ve biyokimyasal belirleyicilerin tek kesitte yapilmis olmasi olabilir. Gruplar arasinda postmenopozal dönemde olan hasta sayilarinin denk olmamalari da diger bir kisitlilikdir. Literatürde RA da düsük doz MTX ve KS kombine tedavisinin KMY üzerine etkisini arastiran çalisma bulunamamistir. Bizim çalismamiz erken RA’li hastalarda düsük doz MTX ve düsük doz KS kombine tedavisinin KMY üzerine olan etkisini degerlendirmek için planlanmis bir çalismadir. Sonuç olarak bu çalisma, düsük doz MTX tedavisi ile MTX+KS tedavisi alan erken RAli hastalarda kortikal ya da trabeküler kemik üzerine KS’lerin ek bir negatif etkisi olmadigini gösterdi. Daha önceki arastirmalarda da gösterildigi gibi, KS’lerin (kemik yikimini artiran IL-1 sitokin üretimini azaltarak) hastalik aktivitesini azalttigi ve kemigi pozitif yönde etkiledigi düsünülebilinir.


1. Tasçioglu F, Öner C, Armagan O. The effect of low-dose methotrexate on bone mineral density in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatol Int . 2003;23:231-235.

2. Van Jaarsveld CH, Jacobs JWG, Van Der Veen MJ et al. Aggressive treatment in early rheumatoid arthritis: a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis . 2000;59:468-477.

3. Verhoeven AC, Boers M, Koppele JM, et al. Bone turnover, joint damage and bone mineral density in early rheumatoid arthritis treated with combination therapy including high-dose prednisolone. Rheumatology . 2001;40:1231-1237.

4. Schwarts AM, Leonidas JC. Methotrexate osteopathy. Skeletal Radiol . 1984;11:13-16.

5. 5.Stein CM, Pincus T. Glucocorticoids. In: Ruddy S, Harris ED, Sledge CB, ed. Kelley's Textbook of Rheumatology. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 2001:. 0;0:823-841.

6. Cranney AB, McKendry RJ, Wells GA et al. The effect of low dose methotrexate on bone density. J Rheumatol . 2001;28:2395-2399.

7. Buckley LM, Lieb ES, Cartularo KS et al. Effects of low dose methotrexate on bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis. . 1997;29:1489-1494.

8. Mazzantini M, Di Munno O, Incerti-Vecchi L et al. Vertebral bone mineral density changes in female rheumatoid arthritis patients treated with low-dose methotrexate. Clin Exp Rheumatol . 2000;18:327-331.

9. Lakatos P, Nagy Z, Kiss L, et al. Prevention of corticosteroid- induced osteoporosis by alfacalcidol. Z Rheumatol . 2000;0:48-52.

10. Martin JL, Munro R, Campbell MK et al. Effect of disease and corticosteroids on appendicular bone mass in postmenopausal women with rheumatoid arthritis: comparison with axial measurements Br J Rheumatol . 1997;36:43-49.

11. Butler RC, Davie MW, Worsfold M, et al. Bone mineral content in patients with rheumatoid arthritis:relationship to low-dose steroid therapy. Br J Rheum . 1991;30:86-90.

12. Hall GM, Spector TD, Griffin J, et al. The effect of rheumatoid arthritis and steroid therapy on bone mineral density in postmenoupausal women. Arthritis Rheum . 1993;36:1510-1516.

13. Haugeber G, Orstavik RE, Uhlig T, et al. Bone loss in patients with rheumatoid arthritis. Results from a population-based cohort of 336 patients followed up for two years. Arthritis Rheum . 2002;46:1720-1728.

14. Chung CP, Russell AS, Segami MJ et al. The effect of low-doseprednisone on bone mineral density in Peruvian rheumatoid arthritis patients. Rheumatol Int . 2005;25:114-117.

15. Arnett FC, Edworthy SM, Block DA et al. American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum . 1988;31:315-324.

16. Kirwan JR, Reeback JS. Stanford health assessment questionnaire modified to assess disability in British patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol . 1986;25:206-209.

17. Cranney AB, Mckendry RJ, Wells GA, et al. The effect of low dose methotrexate on bone density. The Journal of Rheumatology . 2001;28:2395-2399.

18. Zonneveld IM, Bakker WK, Dijkstra PF, et al. Methotrexate osteopathy in long term, low-dose methotrexate treatment for psoriasis and rheumatoid arthritis. Arch Dermatol . 1996;132:184-187.

19. May KP, MercillD, Mcdermott MT. The effect of methotrexate on mouse bone cells in culture. Arthritis Rheum . 1996;39:94-489.

20. Sivri A, Karaduman A, Gökçe Kutsal Y, et al. Calcitriol treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis in subjects with pemphigus vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol . 2002;21:6-133.

21. Ringe JD, Dorst A, Faber H, et al. Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheumatol Int . 2004;24:0-63.