Diğer

Postmenopozal Osteoporoz Tedavisinde Sürekli ve Intermitan Kalsitonun Uygulamalarinin Etkinligi

  • F. Tasçioglu
  • C. Öner
  • O. Armagan

Turk J Osteoporos 2002;8(1):-

ÖZETBu çalisma postmenopozal osteoporozu olan kadinlarda sürekli ve intermitan kalsitonin tedavisinin etkinligini arastirmak üzere planlandi. Çalismaya 68 hasta dahil edildi ve hastalar randomize olarak 2 gruba ayrildi. Otuz üç hastadan olusan 1. gruba 1 yil süreyle 200 IU/gün dozda nasal salmon kalsitonini (sCt) ve 1000 mg/gün  kalsiyum verildi. Otuz bes hastadan olusan 2. gruptaki hastalar ise ayni doz ilaci haftanin 5 günü kullandilar. Tedavi öncesinde ve 1 yil sonunda tüm hastalarda DXA yöntemi ile lomber spinal ve proksimal femurda kemik mineral yogunlugu (KMY) ölçümleri yapildi ve serum  Ca, P ve ALP düzeyleri ile 24 saatlik idrarda Ca düzeyi ölçüldü. Tedavi sonrasinda her iki grupta da ALP düzeylerinde istatistiksel anlami olan bir düsme saptandi (her iki grup için p 0.05). Grup 1’ de yer alan hastalarin tedavi öncesi ve sonrasi KMY ölçümleri karsilastirildiginda L2-L4, trokanterik bölge ve Ward üçgeni KMY’ da anlamli artislar saptandigi gibi (sirasiyla p 0.05). Bu sonuçlar gerek sürekli gerekse intermitan olarak uygulanan intranazal kalsitonin tedavisinin kemik mineral yogunlugu üzerinde benzer etkiye sahip oldugunu düsündürdü.Anahtar kelimeler:  Postmenopozal osteoporoz, kalsitonin, intermitan kalsitonin uygulamasiSUMMARY The aim of this study was to compare the efficacy of continuous and intermittent salmon calcitonin in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Sixty-eight  women with postmenopausal osteoporosis were randomized to 2 treatment groups. The first group consisting of 33 patients received nasal salmon calcitonin 200 IU/day. Thirty-five  patients in the second group were treated with 200 IU of nasal SCT daily for 5 days with a subsequent pause of 2 days. All received a daily supplement of 1000 mg calcium. Both treatment regimen were applied for 12 months. The effect of nasal calcitonin on bone mineral density (BMD)was investigated by DEXA. Serum ALP, Ca and P levels and urinary Ca excretion were  assessed before the treatment and at the end of 12 months. Serum ALP levels decreased mildly, but in a statistically significant manner in both groups  ( p 0.05). There was a significant increase above baseline in the BMD of the lumbar spine, trochanteric region and Ward’s triangle in both groups (p 0.05). This study indicates that both continuous and intermittent SCT at a dosage of 200 IU/day are effective in the treatment of postmenopausal osteoporosis .Key words: Postmenopausal osteoporosis, calcitonin, intermittent application

GIRIS

Dünyada en sik görülen metabolik kemik hastaligi olan osteoporoz, pek çok ülkede boyutlari artan bir saglik sorunu olusturmaktadir (1-3). Osteoporozun giderek bir halk sagligi problemine dönüsmesindeki baslica neden , osteoporoza bagli gelisen kiriklar ve buna bagli olarak ortaya çikan morbidite, mortalite artisi ve oldukça büyük ekonomik kayiplardir (4,5). Osteoporozun önlenmesi ve tedavisine yönelik uygun yaklasimlar zamaninda baslatilmadigi sürece konu ile ilgili olarak saglik harcamalarinin iki katina çikacagi ileri sürülmektedir (6).Bu nedenlere bagli olarak osteoporoz tedavisinde etkili ve güvenilir tedavi yaklasimlarina olan gereksinim giderek önem kazanmakta ve bu baglamda HRT, bifosfonatlar ve kalsitonin gibi antiresorptif ajanlara duyulan ilgi artmaktadir. Calcitonin osteoklastlar üzerine etki eden antirezorptif bir ajandir. Osteoklastik aktiviteyi inhibe eder ve uzun süreli kullanimda osteoklast prekürsörlerinin üretimini inhibe ederek osteoklastlarin sayisinda da bir azalmaya neden olur (7). Gerek kisa süreli ve kontrolsüz, gerekse uzun süreli ve plasebo kontrollü çalismalar kalsitoninin postmenopozal osteoporozun tedavisinde etkili oldugunu ortaya koymustur (8-13). Intranazal olarak uygulanan kalsitoninin doza bagli olarak, özellikle vertebral kemik kütlesini arttirdigi 50-400 IU arasinda farkli dozlarin kullanildigi çalismalarda gösterilmistir (14). Kisa zaman önce yapilan bir çalismada sonuçlari da kalsitoninin postmenopozal osteoporozu olan kadinlarda yeni vertebral fraktür gelisme riskini belirgin bir biçimde azalttigini ortaya koymustur (15). Kalsitoninin kemik kütlesi üzerindeki bu pozitif etkisinin yani sira hormonun önemli bir analjezik etkisi de söz konusudur (16). Intranazal uygulanan formunun gelistirilmesiyle, uzun süreli tedavi cazip bir hale gelmis, hasta uyumu artmis ve olasi yan etkiler de azalmistir (7). Kemik kaybinin azaltilmasinda pek çok tedavi yöntemi bulunmakla birlikte halen kalsitoninlerle ilgili olarak optimal doz ya da uygulama sekli açisindan görüs birligi söz konusu degildir. Gerek intermitan gerekse siklik uygulanan kalsitonin tedavilerinin kemik mineral yogunlugunu arttirdigini ortaya koyan çesitli çalismalar bulunmaktadir (10,11,12,11,12,13,14,15,16,17,11,12,13,14,15,16,17,18). Bu çalismamizin baslica amaci iki farkli yöntem ile uygulanan 200 IU/ gün dozda uygulanan intranazal kalsitonin tedavisinin postmenopozal kadinlarda gelisen kemik kaybinin önlenmesindeki etkinligini degerlendirmekti. Intranazal kalsitonin uygulamasi oldukça pahali bir tedavi sekli oldugu için, bu çalismadaki bir diger amacimiz da rölatif olarak daha ekonomik bir tedavi uygulamasinin etkinligini arastirmakti.


BULGULAR

Çalisma grubumuzu olusturan 68 hastanin demografik özellikleri Tablo 1’ de verilmistir. Yas, menopoz süresi ve vücut kitle indeksi degerleri açisindan gruplar birbiriyle karsilastirildiginda herhangi bir farklilik saptanmamistir.Tedavi öncesinde gruplar arasinda serum Ca, P, ALP ve 24 saatlik idrar Ca düzeyleri açisindan istatistiksel bir fark saptanmadi (p> 0.05). Tedavi sonrasinda elde edilen veriler degerlendirildiginde, serum ALP düzeyinin her iki grupta az da olsa istatistiksel olarak anlamli biçimde düstügü gözlemlendi (p 0.05) ( Tablo 2). Grup 1 ve 2’ de yer alan hastalarin tedavi öncesi ve sonrasi KMY ölçümleri karsilastirildiginda L2-L4, trokanterik bölge ve Ward üçgeni KMY’ unda anlamli artislar saptandi (her iki grup içinde sirasiyla p 0.05) . ( Tablo 6 )Çalisma süresince hiçbir hastamizda tedavinin kesilmesini gerektiren önemli bir yan etki ortaya çikmadi.


TARTISMA

Normal menopoz sürecine çogu kez hizlanmis bir kemik döngüsü eslik eder ve bu da sonuçta önemli bir kemik kaybina ve osteoporoz gelismesine yol açar. Uygulanan tedavilerin baslica amaci bu artmis kemik döngüsünü, özellikle de artmis kemik rezorpsiyonunu baskilamaya yöneliktir ( 19 ).Salmon kalsitonin osteoklastik aktiviteyi inhibe eden antirezorptif bir ajandir ve osteoporoz tedavisinde yaygin bir biçimde uygulanmaktadir. Ancak en etkili tedavi semasini belirlemek açisindan, optimal doz ile ilgili farkli görüsler oldugu gibi sürekli ya da intermitan uygulamalar konusunda da çesitli görüsler bulunmaktadir. Bu noktadan yola çikarak gerçeklestirdigimiz çalismamizda sürekli ve intermitan olarak uyguladigimiz 200 IU/ gün dozda kalsitoninin kemik mineral yogunlugu düzeylerine olan etkisini arastirdik.Çalismamizda farkli tedavi protokolünü uyguladigimiz hastalarin lomber KMY’ da anlamli bir artis elde ettik. Literatürde intranazal kalsitonin tedavisinden elde edilen sonuçlar oldukça çeliskilidir. Postmenopozal osteoporoz tedavisinde 200 IU/gün dozunu uygulayan pek çok arastirmaci lomber kemik mineral yogunlugunda artis tanimlamistir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15). Ancak sayisi az da olsa bunun tam tersini savunan arastirmacilarda vardir. Downs 2000 yilinda gerçeklestirdigi çalismasinda postmenopozal osteoporozu olan hastalara 1 yil süre ile 200 IU/gün dozda kalsitonin uygulamis ve bu tedavinin sonunda lomber omurga KMY’ da önemli bir artisin olmadigini belirtmistir (23). Diger taraftan uygulama yöntemi ile ilgili olarak sürekli uygulama disinda intermitan kalsitonin uygulamasinin da postmenopozal osteoporozda etkili oldugu ileri sürülmektedir. Bu amaçla yapilan arastirmalarda degisik intermitan tedavi sekilleri üzerinde çalisilmistir. Reginster haftanin 5 günü uyguladigi 200 IU/gün dozda kalsitoninle hastalarinin lomber spinal KMY’ da önemli bir artis elde etmistir (18). Yine ayni arastirmaci 1994 yilinda yaptigi çalismasinda 50 IU/gün gibi daha düsük dozda kalsitonini haftanin 5 günü postmenopozal osteoporozlu hastalara uygulamis ve lomber omurga KMY’ da önemli bir artis elde ettigini bildirmistir (12). Bir baska çalismada ise yine 200 IU/gün dozda kalsitonin bir grupta 3 ay süreyle kullanilmis ve sonra bir ay süreyle ilaca ara verilmis, ikinci grupta ise ayni doz ilaç sürekli olarak kullanilmis ve bu her iki tedavi semasi ile radial kemik mineral yogunlugunda artis görüldügü bildirilmistir (17). Overgaard 1992 yilinda gerçeklestirdigi çalismasinda kalsitonin uyguladiklari postmenopozal hastalarda tedavi etkinliginin tedavinin 1. yilinda en yüksek oldugunu ve daha sonra bunun bir plato olusturdugunu ve bu sekilde devam ettigini göstermis ve bu bulgularinin tedavinin intermitan uygulanmasinin gerekli oldugunu ileri sürdükleri daha önceki çalismalari ile uyumlu oldugunu belirtmistir (7).Konu ile ilgili olarak yapilan bazi çalismalarda sürekli tedavi uygulamalarinin bir sonucu olarak iskelet cevabinda tedrici bir azalma gözlemlendigi belirtilmektedir. Bunun altinda yatan gerçek mekanizma halen tam olarak bilinmemektedir. Ileri sürülen bir hipotez; heterolog kalsitonine karsi antikor gelismesidir. Yapilan bir çalismada kalsitonin kullanan hastalarda bu hormona karsi gelismis antikorlar saptanmis ancak bu antikorlarin biyolojik cevabi etkiledigine dair bir kanit elde edilememistir. Kalsitonin etkisinin azalmasi ile ilgili bir diger hipotez ise bu hormona kronik sekilde maruz kalma sonucu, spesifik reseptörlerin sayisinda ve sensitivitesinde reversibl bir azalma oldugu görüsüdür ve bu görüse göre intermitan uygulamalarin ilaçsiz geçen dönemlerinde reseptörlerde meydana gelen bu olasi yanitsizlik olayinda belli bir ölçüde restorasyon saglanabilecegi ileri sürülmüstür (13).Yine gerek sürekli gerekse intermitan tedavi uyguladigimiz hastalarin trokanterik bölge ve Ward üçgeni kemik mineral yogunlugunda az da olsa istatistiksel olarak anlamli bir artis gözlendi. Randomize çalismalarin pek çogunda kalsitoninin proksimal femur KMY’ u üzerine çok az bir etkisi oldugu belirtilmektedir (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27). Ama buna karsi bazi çalismalarda da kalsitonin tedavisi ile basarili sonuçlar bildirilmistir. Örnegin Downs bizimle ayni doz ve ayni sürede uyguladigi kalsitonin tedavisi ile femur boynu KMY’ da anlamli bir artis saptamistir (23). Bir epidemiolojik çalismada da kalsitonin tedavisi ile kalça kirik oraninda %31 düzeyinde bir azalma oldugu ve tedavi süresinin uzamasi ile elde edilen bu basarinin daha da belirgin hale geçtigi ileri sürülmüstür (28). Kortikal kemik kaybinin önlenmesinde 400 IU/gün gibi daha yüksek dozlarin uygulanmasi gerektigini ileri süren arastirmacilar da vardir (27). Bu çalismada KMY açisindan artis elde ettigimiz Ward üçgeni ve trokanterik bölge baslica trabeküler kemik içeren bölgelerdir. Kalsitonin de baslica trabeküler kemik üzerine etkili oldugundan, çalismamizda elde ettigimiz sonuçlarin dogal ve uyumlu oldugunu düsündük. Kemik yikimi artisinin degerlendirilmesinde yararli ve ucuz bir yöntem olarak kullanilan 24 saatlik idrarda kalsiyum atilim degerleri, primer osteoporozda genellikle normal sinirlar içindedir. Biz de hastalarimizda 12 aylik tedavi sonrasinda herhangi bir degisiklik saptamadik. Bu sonuç klasik bilgiler çerçevesindeki “ idrardaki kalsiyum degerleri, primer osteoporozda genellikle normal sinirlardadir” görüsünü destekler niteliktedir (29).Serum total ALP, duyarliligi ve özgüllügü zayif olmakla birlikte kemik döngüsünü belirlemek için sik kullanilan bir göstergedir. Laboratuarimizda kemige spesifik ALP izoenzim tetkiki halen rutin olarak yapilamadigindan, biz de bu arastirmada serum total ALP düzeyini kullandik. Çalismamizda 12 aylik kalsitonin tedavisi ile her iki gruptaki hastalarda az da olsa istatistiksel olarak anlamli bir düsüs saptadik. Sonuçlarimiz bu konu ile ilgili yapilmis çalismalardan elde edilen sonuçlarla uyum içindeydi (14,15,16,17,18,19,15,16,17,18,19,20,21). Ancak osteoporozun tanisi ve tedavisinin izlenmesinde daha spesifik belirleyicilerin kullanilmasi ya da en azindan birlikte kullanilmalarinin daha saglikli olacagi düsüncesindeyiz.Sonuç olarak, 12 ay süreli bu tedavinin sonuçlari gerek sürekli, gerekse intermitan uygulanan kalsitoninin postmenopozal osteoporozda güvenilir ve etkin bir tedavi sekli oldugunu ortaya koydu. Çalismada saptanan önemli bir bulgu da intermitan uygulamanin, sürekli uygulama ile esit bir etkiye sahip olmasiydi. Bu açidan ele alindiginda daha ekonomik bir tedavi olmasinin yani sira daha az antikor ve daha az reseptör rezistansi gelismesi gibi avantajlari nedeniyle, intermitan uygulamanin postmenopozal osteoporoz tedavisinde uygun bir seçenek oldugu kanaatine vardik.


1. Consensus Development Conference. Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am J Med . 1991;90:10-107.

2. Kanis JA. The restoration of skeletal mass: a theoretic overview. Am J Med . 1991;91:107-110.

3. Ellerington MC, Hillard TC, Whitcroft SIJ et al. Intranasal salmon calcitonin for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int . 1996;59:6-11.

4. Cummings SR, Kelsey JL, Nevitt MC et al. Epidemiology of osteoporosis and osteoporotic fractures. Epidemiol Rev . 1985;7:178-208.

5. Dolan P, Torgerson DJ. The cost of treating osteoporotic fractures in the United Kingdom female population. Osteoporos Int . 1998;8:611-617.

6. 6. Cummings SR, Rubin SM, Black D. The future of hip fractures in the United States: numbers, costs and potential effects of postmenopausal estrogen. Clin Orthop 1990: 252:. 0;0:6-163.

7. Overgaard K, Hansen MA, Jensen SB et al. Effect of salcotonin given intranasally on bone mass and fracture rates in established osteoporosis: a dose-response study. Br Med J . 1992;305:61-556.

8. Gennari C, Agnusdei D, Montagnani M et al. An effective regimen of intranasal salmon calcitonin in early postmenopausal bone loss. Calcif Tissue Int . 1992;50:381-383.

9. MacIntyre I, Stevenson JC, Whiteheaf M et al. Calcitonin for prevention of postmenopausal bone loss. Lancet . 1988;0:0-0.

10. Mazzuoli GF, Tabolli S, Bigi F et al. Effects of salmon calcitonin on the bone loss induced by ovariectomy. Calcif Tissue Int . 1990;47:209-214.

11. Overgaard K. Effect of intranasal salmon calcitonin on bone mass and bone turnover in early postmenopausal women: A dose response study. Calcif Tissue Int . 1994;55:82-86.

12. Reginster JY, Denis D, Deroisy R et al. Long-term ( three years) prevention of trabecular postmenopausal bone loss with low dose intermittent nasal salmon calcitonin. J Bone Miner Res . 1994;9:68-73.

13. Reginster JY, Gaspar S, Deroisy R et al. Prevention of osteoporosis with nasal salmon calcitonin: effect of anti-salmon calcitonin antibody formation. Osteoporos Int . 1993;3:64-261.

14. Thamsborg G, Storm TL, Sykulski R et al. Effect of different doses of nasal salmon calcitonin on bone mass. Calcif Tissue Int . 1991;48:302-307.

15. Chestnut CH, Silverman S, Andriano K et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. Am J Med . 2000;109:276-276.

16. Lyritis GP, Tsakalakos N, Magiasis B et al. Analgesic effect of salmon calcitonin in osteoporotic vertebral fractures. A double-blind placebo-controlled clinical study. Calcif Tissue Int . 1991;49:369-372.

17. Fioretti P, Gambacciani F, Taponeco F et al. Effects of continuous and cyclic nasal calcitonin administration in ovariectomized women. Maturitas . 1992;15:225-232.

18. Reginster JY, Deroisy R, Lecart MP et al. A double-blind, placebo-controlled, dose finding trial of intermittent nasal salmon calcitonin for prevention of postmenopausal spine bone loss. Am J Med . 1995;98:8-452.

19. Kraenzlin ME, Seibel MJ, Trechsel U et al. The effect of intranasal salmon calcitonin on postmenopausal bone turnover as assessed by biochemical markers: Evidence of maximal effect of continuous treatment. Calcif Tissue Int . 1996;58:216-220.

20. Thamsborg G, Jensen JE, Kollerup G et al. Effect of salmon calcitonin on bone remodeling and bone mass in postmenopausal osteoporosis. Bone . 1996;18:207-212.

21. Overgaard K, Christiansen C. A new biochemical marker of bone resorption for follow-up on treatment with nasal salmon calcitonin. Calcif Tissue Int . 1996;59:12-16.

22. Grigoriou O, Papoulias I, Vitoratos N et al. Effects of nasal administration of calcitonin in oophorectomized women: 2-year controlled double-blind study. Maturitas . 1997;28:147-151.

23. Downs RW, Bell NH, Ettinger MP et al. Comparison of alendronate and intranasal calcitonin for treatment of osteoporosis in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Met . 2000;85:1783-1788.

24. Gruber HE, Ivey JL, Baylink DJ et al. Long term calcitonin therapy in postmenopausal osteoporosis. Metabolism . 1984;23:295-303.

25. Gennari C, Chierichetti SM, Bigazzi S et al. Comparative effects of bone mineral content of calcium and calcium plus salmon calcitonin given in two different regimens in postmenopausal osteoporosis. Curr Ther Res . 1985;38:455-464.

26. Levy F, Muff R, Dotti-Sigrist S et al. Formulation of neutralizing antibodies during intranasal synthetic salmon calcitonin treatment of Paget’s disease. J Clin Endocrinol Metab . 1988;67:55-541.

27. Overgaard K Riis BJ. Nasal salmon calcitonin in osteoporosis. Calcif Tissue Int . 1994;55:79-81.

28. Kanis JA, Johnell O, Gullberg B et al. Evidence of efficacy of drugs affecting bone metabolism in preventing hip fracture. Br Med J . 1990;322:8-1124.

29. Christenson RH. Biochemical markers of bone metabolism: An overview. Clin Biochemistery . 1997;30:0-573.