GIRIS VE AMAÇ

Nitrik oksit (NO), vazodilatasyon, nörotransmisyon, trombosit agregasyonu, inflamasyon gibi birçok fizyolojik proçesin yürütülmesinde rol alan önemli bir moleküldür (1). Ayrica östrojen ve çesitli proinflamatuar sitokinlerin kemik metabolizmasindaki etkilerini de düzenledigi tespit edilmistir (2). NO osteoklastik kemik resorpsiyonunda bifazik etkilere sahiptir. In vitro çalismalar, düsük konsantrasyonlardaki NO’in kemik resorpsiyonunu arttirdigini göstermistir (1,2,3). NO metabolitlerinin postmenopozal kadinlarda ve amenoreik atletlerde azaldigi da rapor edilmistir (2,3,4). NO’in yüksek düzeyleri osteoklast formasyon ve aktivitesini inhibe etmektedir (5). Bu bulgular, NO donörlerinin osteoporozun önlenmesi ve tedavisi için kullanisli olabilecegini düsündürmüstür. NO verilmesinin ratlarda ovariektomi sonrasi ve kortikosteroid kullanimi sonrasinda gelisen kemik kayiplarini önledigi rapor edilmistir (6,7). Wimalawansa (8) bir NO donörü olan nitrogliserinin cerrahiye bagli menapoza girmis kadinlardaki kemik kaybini önlemede östrojen kadar etkili oldugunu göstermistir. Bifosfonatlar (alendronat ve risedronat), kalsitonin, östrojenler ve raloksifen kemik döngüsünün resorpsiyon kismini etkileyen antiresorptif ilaçlardir. Baslica osteoklast aktivitesini hedef alan bu ilaçlar, yeni kemik matriksinin mineralizasyonunu da etkileyerek kemik mineral yogunlugunu arttirirlar (9). Antiresorptif ilaçlarin osteoporoz tedavisindeki faydali etkileri bilinmesine ragmen, moleküler düzeydeki etki mekanizmalari hala yeterince anlasilabilmis degildir. Bu ilaçlar tarafindan NO seviyelerinin arttirilmasi, antiresorptiflerin osteoklast iliskili kemik resorpsiyonundaki etkilerini açiklayici bir mekanizma olabilir. Yapilan çesitli in vitro çalismalara ragmen, bu tedavilerin NO düzeylerindeki etkileri yeterince arastirilmamistir. Bu çalisma postmenopozal osteoporozlu kadinlarda alendronat, kalsitonin ve raloksifenin serum NO seviyelerine etkisini incelemek amaciyla düzenlenmistir.

GEREÇ VE YÖNTEM

Bu çalismaya 100 postmenopozal osteoporozlu kadin hasta katildi ve 6 ay süresince tedavi edildi. Cerrahiye bagli menopoza giren, vertebral kirigi olan, kemik metabolizmasini ve NO düzeylerini etkiledigi bilinen romatolojik ya da endokrin hastaliga sahip olan ya da bu türde ilaç kullanan hastalar çalismadan çikarildi. Hastalar kalsitonin, alendronat, raloksifen ve kontrol grubu olmak üzere 4 gruba esit olarak ayirildi. Kalsitonin grubu kalsitonin nazal spreyle tedavi edildi (Miacalcic®, Novartis Pharma, 200 IU/gün). Alendronat grubundaki hastalara alendronat sodyum verildi (Fosamax®, Merck Sharp & Dohme, 10 mg/gün). Raloksifen grubu raloksifen hidroklorid ile tedavi edildi (Evista®, Lilly, 60 mg/gün). Bu 3 gruptaki hastalara ve kontrol grubuna günlük 500 mg elementer kalsiyuma esdeger kalsiyum karbonat verildi. Kan örnekleri çalisma baslangicinda ve 6. ayda toplandi. Serum NO (nitrit + nitrat) seviyeleri Griess belirteci (sulphanilamide and N-(l-napthyl) ethylenediamine) kullanilarak belirlendi (10). Istatistiksel analiz SPSS 10.0 paket programi kullanilarak düzenlendi. Grup içinde tedavi öncesi ve sonrasi verilerin karsilastirilmasi için paired samples t testi kullanildi. Gruplar arasi farkliliklar tek yönlü varyans analizi ile yapildi. Post-hoc degerlendirmeler için LSD testi kullanildi. p< 0.05 degerleri istatistiksel olarak anlamli kabul edildi.

BULGULAR

Raloksifen grubundan 1 hasta, kontrol grubundan da 2 hasta düsük hasta uyumu nedeniyle çalismadan çikarildi. Baslangiçta, gruplar arasinda demografik veriler ve NO degerleri açisindan bir farklilik kaydedilmedi (Tablo 1).Kalsitonin, alendronat, raloksifen ve kalsiyum tedavileri sonrasinda serum NO seviyelerinde anlamli degisiklikler bulunmadi. Tedavi sonrasinda NO düzeyleri açisindan gruplar arasinda da anlamli bir fark yoktu (p> 0.05) (Sekil 1).

TARTISMA

NO, nitrik oksit sentaz enziminin (NOS) üç izoformu tarafindan sentezlenir. Endotelyal form (eNOS) kemik dokuda yaygin olarak exprese edilmesine ragmen, indüklenebilen form (iNOS) baslica proinflamatuar sitokinlerin stimulasyonuna cevap olarak salgilanir (1). iNOS kaynakli NO, romatoid artrit gibi çesitli inflamatuar hastaliklarda görülen kemik kaybinda önemli bir rol oynamaktadir (11). In vitro ve in vivo çalismalar eNOS’a bagli olarak sentezlenen NO’in östrojenin kemik metabolizmasi üzerindeki etkilerine öncülük ettigini göstermistir (2,3,4). Ancak, alendronat, kalsitonin ve raloksifen gibi diger antiresorptif ajanlarin NO düzeylerindeki etkisi tam olarak arastirilmamistir. Raloksifen, postmenopozal osteoporoz tedavisinde etkili olan bir selektif östrojen reseptör modülatörüdür. Meme ve uterus üzerinde östrojen antagonisti etkilere, lipitler ve kemik dokusunda ise östrojen agonisti etkilere sahiptir (12). Nitekim, Simoncini ve ark. (13) raloksifenin insan endotelyal hücre kültürlerinde eNOS aktivasyonu yoluyla NO salinimini stimüle ettigini göstermistir. Serum NO seviyelerinde raloksifen tedavisinin etkilerini arastiran çok az sayida çalisma bulunmaktadir. Saitta ve ark. (14) raloksifen ve hormon replasman tedavilerinin postmenopozal kadinlarda plazma NO konsantrasyonlarini arttirdigini rapor etmislerdir.Alendronat ve kalsitonin, Paget hastaliginin ve osteoporozun tedavisinde efektif olan güçlü kemik resorpsiyon inhibitörleridir. Bu ilaçlarin antiresorptif hareket mekanizmalari, osteoklast öncül hücrelerinin gelisimini, osteoklast göçünü ve apoptozisini önleme esasina dayanmaktadir (9). Bu ajanlarla NO arasindaki iliskiyi inceleyen çok az sayida çalisma bulunmaktadir. Tas ve ark. (15) 30 postmenopozal osteoporozlu kadinda kalsiyuma karsi kalsitonin tedavisinin plazma NO seviyelerindeki etkisini arastirmistir. Günlük 100 IU kalsitoninin NO düzeylerinde anlamli degisikliklere neden oldugunu rapor etmislerdir. Bizim çalismamizda 200 IU kalsitonin nazal sprey kullanildi ve kalsitonin tedavisiyle NO düzeylerinde bir degisiklik bulunamadi. Bu çeliskili sonuçlar kullanilan kalsitoninin farkli dozlarina bagli olabilir. Son çalismalarda 200 IU/gün kalsitoninin osteoporoz tedavisinde 100 IU/gün dozundan daha etkili oldugunu göstermistir (16,17). Ancak, günlük 100 IU kalsitonin NO seviyelerinde 200 IU’den daha etkili olabilir. Bizim bilgimize göre bu çalisma, postmenopozal osteoporoz tedavisinde kullanilan çesitli antiresorptif ajanlarin NO düzeylerine etkisini arastirmasi bakimindan orjinaldir. Elde edilen sonuçlara göre, alendronat, kalsitonin ve raloksifen tedavileri serum NO seviyelerinde anlamli degisikliklere neden olmayabilir. Bu konuda yapilacak daha kapsamli çalismalar yol gösterici olacaktir.