Giriş

Osteoporoz kemik kitlesinde azalma ve mikroyapısında bozulma sonucu kırığa yatkınlık ile karakterize bir sistemik iskelet hastalığıdır (1,2). Özellikle kalça kırıkları olmak üzere osteoporotik kırıkların morbidite ve mortalite oranları yüksek olup ülke ekonomisine ciddi bir yük getirmektedir (3). Dünya nüfusunun giderek yaşlanmakta olduğu gerçeği de göz önüne alındığında osteoporoz önemli bir halk sağlığı problemi haline gelmiştir. Bu durumda osteoporozun erken tanı ve tedavisi oldukça önem kazanmaktadır.
Osteoporoz tanısında anamnez ve fizik muayenenin yanı sıra çeşitli laboratuar ve görüntüleme yöntemlerinden yararlanılmaktadır. Değerlendirmenin başlangıcında hastadan hikaye alınırken osteoporoz gelişiminde etkili olduğu bilinen risk faktörleri ayrıntılı olarak sorgulanmalıdır. Bu faktörler arasında ileri yaş, genetik yatkınlık, beyaz ırka mensup olma, kadın cinsiyet, düşük vücut kitle indeksi, hormonal durum, D vitamini eksikliği, kalsiyumdan fakir beslenme, sedanter yaşam tarzı, sigara kullanımı, alkol ve kafeinin fazla tüketilmesi, çeşitli ilaçlar ve bazı sistemik hastalıklar sayılabilir (1,4,5).
Biz bu yazıda, osteoporoz gelişimi açısından sigara içme dışında herhangi bir risk faktörü bulunmayan postmenopozal bir kadın hastayı sunarak osteoporoz ve sigara kullanımı arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmaları gözden geçirmeyi amaçladık.

Olgu

59 yaşında kadın hasta diz ağrısı nedeniyle polikliniğimize başvurdu. Hastaya yaklaşık 3 ay önce meniskopati tanısıyla artroskopik debridman uygulanmış fakat ağrılarında belirgin düzelme olmamıştı. Hastanın diz ağrısı dışında ek bir kas-iskelet sistemi yakınması mevcut değildi. Hastadan ayrıntılı hikaye alınırken 5 ay önce dual X-ray absorbsiometry (DXA) (Hologic 4500 A DXA cihazı) kullanılarak kemik mineral yoğunluğu (KMY) değerlerinin ölçüldüğü öğrenildi (Tablo 1). Lumbal vertebra (total) T-skoru: -5.13 ve femur boynu T-skoru: -3.76 şeklinde tespit edilmesine rağmen hastaya herhangi bir osteoporoz tedavisi başlanmamıştı. Yine hastanın 5 ay önce çekilmiş lumbal spinal bigisayarlı tomografisinde L4 vertebra süperior kesiminde kronik fraktüre ait bulgular olduğu belirlendi (Şekil 1). Hastanın dosya kayıtları geriye dönük olarak incelendiğinde, bu bulguların 3 yıl önce manyetik rezonans görüntülemesinde saptanan L4 vertebrada kemik iliği ödemi lehine sinyal değişiklikleri ve yükseklik kaybı ile uyumlu olduğu gözlendi.
Osteoporoza yönelik risk faktörlerini belirmek amacıyla hasta tüm sistemleri içerecek şekilde ayrıntılı olarak sorgulandı. Hasta 5 yıl önce doğal yoldan menopoza girdiğini, kalsiyumdan zengin beslendiğini, güneş ışınlarına yeterince maruz kaldığını, düzenli olarak egzersiz yapmadığını fakat mesleği gereği hareketli bir yaşam tarzı olduğunu ifade etti. Sistemik herhangi bir yakınması ya da hastalığı olmayan, kortikosteroidler başta olmak üzere osteoporoza neden olabilecek ilaç kullanım öyküsü bulunmayan hastanın ailesinde de osteoporoz tanısı olan bir yakınının olmadığı öğrenildi. Hasta hayatının hiçbir dönemde alkol kullanmamıştı fakat 30 paket/yıl sigara kullanıcısıydı.
Fizik muayenede torasik kifozunda artış olduğu gözlenen hastanın bel hareketleri ağrısızdı ve perküsyonla torakal-lumbal vertebralarda hassasiyet saptanmadı. Hastanın kas iskelet sistemi muayenesi diz eklem hareketleri sırasında ağrı olması dışında normal sınırlar içerisindeydi. Hastanın vücut kitle indeksi 20 kg/m² olarak belirlendi.
İkincil osteoporoz nedenlerini araştırmak için yapılan laboratuar incelemelerinde; tam kan sayımı, eritrosit sedimentasyon hızı, tiroid fonksiyon testleri, paratiroid hormon seviyesi ve 25(OH) vitamin D seviyesi (24,9 μg/L) normal olarak tespit edildi. Hastanın kan biyokimyası alkalen fosfataz düzeyindeki hafif yükseklik [165 U/L (N: 35-129 U/L)] dışında normaldi. Yaklaşık 5 ay önce L4 vertebra kırığı saptandığı dönemde –muhtemelen altta yatan malignansiyi ekarte etmek amacıyla- yapılan tetkiklerinde ise bu tetkiklere ilaveten periferik kan yayması, serum protein elektroforezi ve tümör belirteçlerinin de normal olduğu gözlendi.
Tüm bu değerlendirmeler sonucunda Dünya Sağlık Örgütünün sınıflandırmasına göre ‘yerleşmiş osteoporoz’ tanısı konulan hastaya haftalık 70 mg alendronat ve günlük kalsiyum- D vitamini replasmanı başlandı. Ayrıca hastaya egzersiz programı verildi, sigarayı bırakması önerildi ve 6 aylık aralarla düzenli kontrole çağrıldı.

Tartışma

Osteoporoz gelişiminde yaş, cinsiyet ve genetik özellikler gibi değiştirilmesi mümkün olmayan risk faktörlerinin yanı sıra beslenme ve egzersiz alışkanlıkları, sigara-alkol kullanımı gibi bireyin yaşam tarzıyla ilişkili bazı değiştirilebilir faktörler de önemli rol oynamaktadır. Bu yazıda sigara kullanımı dışında risk fakörü olmayan bir postmenopozal kadın hastanın sunumuyla konuyla ilgili yayınları gözden geçirmek amaçlandı.

Literatürde sigara kullanımı ile kemik mineral yoğunluğu arasında negatif ilişki olduğu yönünde artan sayıda kanıt bulunmaktadır. Bu konuda son 10 yıl içerisinde yayınlanmış olan iki meta-analizde, özellikle postmenopozal kadınlarda sigara kullanımının kemik kaybına yol açtığı ortaya konmuştur (4,6). Fakat premenopozal kadınlarda benzer ilişkiyi göstermek konusunda başarısız olunmuştur (6,7). Bu noktadan yola çıkarak, sigaranın kemik mineral yoğunluğu üzerindeki etkisinin kümülatif olduğu öne sürülmüştür. Sigara içen ve içmeyen premenopozal kadınlarda kemik mineral yoğunluklarının benzerken postmenopozal dönemde her 10 yıl için aradaki farkın %2 oranında arttığı ve 80 yaşına gelindiğinde her iki grubun kemik mineral yoğunlukları arasındaki farkın %6’ya kadar çıktığı bildirilmiştir (7). Bununla birlikte, yakın zamanda Japonya’da 20-40 yaş arası 789 kadının katıldığı bir çalışmada, premenopozal dönemde de sigaranın lumbal bölge kemik mineral yoğunluğunda azalma ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (8). Bu bulgu, daha önceki bazı çalışmalarla da uyumlu bulunmuştur (9,10). Benzer sonuçların elde edildiği bu çalışmalarda öne çıkan ortak nokta ise katılımcıların nispeten fazla sayıda sigara kullanan bireylerden oluşması şeklinde ifade edilmiştir (8). Sigaranın kemik sağlığı üzerine olumsuz etkisinin doz bağımlı olduğu bilinmektedir. Günlük içilen sigara sayısının ve kullanım süresinin kemik mineral yoğunluğunda azalma ve kırık riskinde artışla doğru orantılı olduğu çok sayıdaki çalışmada gösterilmiştir (4,6,7,11,12).

Kemik mineral yoğunluğunun üç önemli belirleyicisi olan yaş, cinsiyet ve genetik altyapının etkilerini kontrol altında tutabilmek amacıyla bu konuda bazı ikiz çalışmaları da gerçekleştirilmiştir. Hopper ve Seeman’ın yaptıkları bir çalışmada, sigara içmeyen ikiz eşiyle karşılaştırıldığında her bir 10 paket/yıl için lumbal bölgede %2, femur boynunda %0.9 oranında kemik mineral yoğunluğunda azalma tespit edilmiştir (13). Otuz ile altmış beş yaş arası 146 ikiz kadınının değerlendirildiği bir diğer çalışmada ise sigara kullanımının kemik mineral yoğunluğu için bağımsız bir belirteç olduğu belirtilmiştir (14).

Her ne kadar erkeklerde sigara ile osteoporoz arasındaki ilişkiyi inceleyen fazla sayıda araştırma olmasa da, elde edilen veriler erkeklerde de sigara kullanımının kemik kaybı için önemli bir risk faktörü olduğunu işaret etmektedir (15-17). Hatta erkeklerde sigaranın kemik kütlesi üzerine zararlı etkisinin kadınlara göre %50-%300 daha fazla olduğu belirtilmiştir. Bu cinsiyet farkı, erkeklerin daha fazla miktarda sigara içiyor olmasından ya da kadınlarda östrojenin kemik üzerindeki koruyucu etkisinden kaynaklanıyor olabilir (6).

Sigara osteoporoz için bağımsız bir risk faktörü olmakla birlikte bazı durumlar bu ilişkiyi güçlendirici rol oynayabilir. Tıpkı bizim hastamızda olduğu gibi literatürdeki bazı çalışmalarda özellikle vücut kitle indeksi 25’in altında olan kadınlarda sigaranın kemik kaybı ile ilişkili olduğu belirtilmiştir (18). Hatta erişkin dönemdeki vücut kitle indeksinin yanı sıra doğum ağırlığının da ilerleyen yaşlarda sigaraya bağlı osteoporoz gelişimi riski üzerine etkili olduğu ifade edilmiş ve düşük doğum ağırlıklı erkek bebeklerde erişkin dönemdeki sigara kullanımının osteoporoz gelişimini arttırdığını gösterilmiştir (19).

Sigara kullananlarda kemik mineral yoğunluğunun azalmasının yanı sıra kırık riskinde de belirgin düzeyde artış meydana gelmektedir. 1997 yılında yayınlanan bir meta-analizde, kadınlarda meydana gelen her 8 kalça kırığından birinin sigara kullanımına atfedilebileceği söylenmiştir. Ayrıca sigara kullananlarda kalça kırığı gelişimi bakımından relatif riskin yaşla yakından ilişkili olduğu belirtilmiş; 50 yaşında sigara içen ve içmeyenlerde risk benzerken, 60 yaşına gelindiğinde sigara içenlerdeki riskin %17, 70 yaşında %41 daha fazla olduğu rapor edilmiştir (7). Seksen altı çalışmadan 40753 bireyin dahil edildiği bir başka meta-analizde ise tüm kemik bölgeleri için sigaranın kırık riskini kadınlarda %5, erkeklerde %11 arttırdığı ortaya konmuştur. Tüm oluşan kırıklar içerisinde sigaraya bağlı olduğu kırıkların oranı lumbal vertebralar ve kalça için sırasıyla kadınlarda %2,8 ve %6,4 iken erkeklerde %8,1 ve %9,9 olarak tahmin edilmiştir (6).

Benzer şekilde, 2005 yılında Kanis ve ark. yaptıkları meta-analizde (20) kırık riskinin sigara kullanan erkeklerde kadınlara göre belirgin düzeyde yüksek olduğunu vurgulamış ve her iki cinste de en riskli bölge olarak da kalçayı göstermişlerdir. Fakat istatistiksel analizler sonucunda osteoporotik kırık riskinin %40’ını, kalça kırık riskinin %23’ünü kemik mineral yoğunluğundaki azalmayla açıklamak mümkün olmuştur. Kemik mineral yoğunluğundan bağımsız olarak ortaya çıkan risk artışının sigara kullananların fiziksel aktivite düzeyinin daha düşük olmasına ve düşmelerine neden olabilecek sistemik hastalıklara bağlı olabileceği düşünülmüştür. Bununla birlikte, sigaranın kemik mineral yoğunluğundaki azalmadan öte kemiğin mikromimarisini de değiştirerek kırılganlıkta artışa neden olabileceği öne sürülmüştür. Gerçekten de, sigara kullananların dengesinin daha zayıf olduğu ve nöromuskuler performanslarının bozulduğu ortaya konmuş ve bu durum sigaranın vasküler etkilerine bağlanmıştır (21). Bir başka araştırmada ise yaşlı bireyler arasında sigaranın ev kazaları için bağımsız bir risk faktörü olduğu saptanmıştır (22). Yine de, sigaranın düşme riskini arttırdığını söylemek için kanıtlar yetersizdir.

Bugüne kadar bu etkileşimin mekanizmaları tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte üzerinde durulan bazı teoriler bulunmaktadır. Bunlardan en iyi bilineni sigaranın vücut kitle indeksini ve yağ oranını azaltarak etkili olduğu teorisidir (4,6,18,23,24). Burada iştah azalmasının etkili olabileceği düşünülmektedir (25). Sigara kullanmayanlarda ise artan vücut kitle indeksinin mekanik yüklenmeyi arttırarak osteojenik bir stimulus ve androjenlerin östrojenlere ekstraovaryan dönüşümü için ekstra bir yağ dokusu alanı oluşturduğu üzerinde durulmaktadır (26-31). Ayrıca sigara içenlerde daha sedanter bir hayat tarzı görülmekte ve kemikler üzerindeki mekanik yüklenme ile osteojenik stimulus bu nedenle de daha az olmaktadır (32).

Sigara içen kadınlarda menopoz yaşı içmeyenlere göre 1-2 yıl kadar daha erken olabilmektedir. Bu durum olası bir premenopozal over disfonksiyonunu akla getirmiştir (4,6,33-36). Sigara içenlerde yüksek serum seks hormon bağlayıcı globulin seviyelerine bağlı olarak dolaşımdaki serbest östrojenlerin miktarında azalma olması (37-40), yine muhtemelen östradiol 2-hidroksilaz aktivitesinin artması sonucu dolaşımdan hızla temizlenen düşük östrojenik etkili metabolitlerin oluşumu (41) ve sigara dumanında bulunan nikotin, kotinin ve anabasinin aromataz aktivitesini inhibe ederek östrojen yapımını azaltması (42) bu durumu açıklayabilecek mekanizmalardan bazılarıdır. Sigara kullananlarda östrojen klirensinin arttığını destekleyen bir diğer bulgu da, postmenopozal kadınlarda hormon replasman tedavisiyle sigara kullanmayanlara kıyasla daha düşük östrojen seviyelerine ulaşıldığı da saptanmış olmasıdır (43). Ayrıca kanıtlar kadınlardaki kadar tutarlı olmasa da, erkeklerde de üreme hormonlarının fonksiyonlarında sigaraya bağlı değişikliklerin etkili olabileceği yönünde bulgular mevcuttur (44-46).

Sigara kullananların kan dehidroepiandrosteron sülfat, androstenedion ve kortizol seviyelerinin daha yüksek bulunması, sigaranın adrenal kortikal hormon seviyelerini değiştirerek de kemik kaybına yol açabildiğini düşündürmektedir (47,48). Bunlara ilave olarak, sigara kemik metabolizmasında rol oynayan paratiroid hormon (49-51) ve alkalen fosfataz (52) gibi diğer hormon ve enzimler üzerinde de etkilidir Yapılan bazı çalışmalarda ise sigara kullananlarda 25(OH) vitamin D seviyesini düşük olarak saptanmış (18,50,53), bu ilişkinin nedeni tam olarak ortaya konamamakla birlikte sigaranın karaciğer enzimlerini indüklemek yoluyla D vitamini metabolizmasını hızlandırabileceği öne sürülmüştür (18). Bir diğer hipotez ise sigaranın kalsiyumun barsaktan emilimini bozarak kemik kaybına katkıda bulunduğudur (53).

Sigarada bulunan nikotinin osteoblast fonksiyonu üzerine toksik etkisi olduğu ve böylece bazal osteoblastik aktivitede azalmaya neden olarak doğrudan etki ile kemik kaybına yol açtığı düşünülmektedir (54). İn vitro çalışmalarda sigaranın osteoblast-benzeri hücrelerde proliferasyonu azalttığı ve kollajen sentezini bozduğu gösterilmiştir (55-57). Daha sonra hayvan deneylerinde de nikotin maruziyetinin yeni kemik oluşumunu bozduğu belirlenmiştir (58). Ayrıca sigara kullananlarda kemik rezorpsiyonuna neden olabilecek serbest radikal düzeylerinde de artış tespit edilmiştir. (59). Son olarak, nikotinin muhtemelen periferik vazokonstriktör etkisiyle ilişkili olarak iskemik osteonekroz için bir risk faktörü olduğu (60,61) göz önüne alındığında sigaranın kemik kan dolaşımını bozarak dolaylı bir etkisi olabileceği de görüşler bulunmaktadır (6).

Tüm bu olumsuz etkiler bir yana, sigara ve osteoporoz arasındaki ilişkinin kısmen ve zamanla geri döndürülebilir olabileceği yönünde görüşler mevcuttur. Bu hipotezin öne sürülmesinin en önemli nedeni geçmişte sigara içmiş kişilerin kemik mineral yoğunluklarının, halihazırda içenlerle hiç içmemişler arasında yer aldığının gösterilmesidir (32,62,63). Bu noktadan yola çıkarak, postmenopozal kadınlarda sigarayı bırakmanın hormonlar ve kemik döngüsü belirteçleri üzerindeki etkilerini araştırmak için randomize kontrollü bir çalışma planlanmıştır (64). Sigarayı bırakanlarda 6 haftanın sonunda kanda seks hormon bağlayıcı globulin, dehidroepiandrosteron ve idrarda N-telopeptid düzeylerinde anlamlı azalma tespit edilmiştir. Bu hipotez yapılan bir meta-analizle desteklenmiş olmakla birlikte anlamlı bir biyolojik etkinin oluşması için sigarayı bıraktıktan sonra geçmesi gereken süre hakkında yeterli veri olmadığı da görülmüştür (6). Yapılan bir başka çalışmada sigarayı bıraktıktan sonra kırık gelişme riskinde azalma olması için geçmesi gereken asgari sürenin 10 yıl olduğu rapor edilmiştir (65).

Sonuç olarak, sigara kullanımının osteoporoz ve buna bağlı kırık gelişimi açısından yaş, kilo, cinsiyet ve menopozal durumdan bağımsız bir risk faktörü olduğu görülmektedir (6,7). Bu konuda daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç olmakla birlikte, sigaranın kemik üzerine etkisinin geri dönüşümlü olabileceği yönünde bulgular mevcuttur. Bu durumda, osteoporoz tedavisinde ön plana çıkmış olan farmakolojik tedavilerin yanı sıra kemik sağlığını korumak amacıyla yaşam alışkanlıklarında da değişiklik yapılması gerektiği göz ardı edilmemelidir. Osteoporozu olan hastalara sigarayı bırakmaları konusunda gerekli önerilerde mutlaka bulunulmalıdır.