Giriş

Osteoporoz (OP), düşük kemik kütlesi ve kemik mikro mimarisinin bozulması sonucu kırık riskinde artışla sonuçlanan sistemik bir kemik hastalığıdır (1). Yaşam süresinin uzaması ve yaşlanan nüfusun giderek artmasıyla günümüzde önemli bir sağlık sorunu haline gelmiştir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada OP prevalansı %12,9 olarak bildirilmiştir (2). OP’nin en ciddi sonucu kırık olmakla beraber, vertebra kırıkları ağrı, boy kısalması, kifoz, skolyoz, omurga deformiteleri ve fonksiyonel kısıtlılıkla seyreder (3). Kalça kırığı ise önemli bir morbidite, mortalite ve sosyo-ekonomik maliyet nedenidir (1).

OP tedavisinde kemik kütlesini koruyarak, ağrıyı ve yeni kırık insidansını en aza indirmek hedeflenmektedir. Uzun yıllardır antirezorptif ilaçlar olarak bilinen ve osteoklastik aktiviteyi azaltan ajanların kullanımı yaygın olsa da, son zamanlarda kemik yapımında artış sağlayan anabolik ajanların tedavideki rolü gittikçe artmaktadır. Rekombinant insan paratiroid hormonu (PTH) olan teriparatid [PTH (1-34)], postmenapozal OP ve erkek OP’nin tedavisinde onaylanan ilk anabolik ajandır (4). Yüksek PTH düzeylerinin özellikle kortikal kemikte katabolik etkisi ve kemik mineral yoğunluğunu (KMY) azalttığı bilinmektedir. Ancak düşük dozlarda intermittan uygulanması osteoblast sayı ve aktivitesinde artışa neden olarak kemikte yeniden şekillenmeyi (remodeling) ve yeni matriks oluşumunu artırmakta böylece özellikle vertebra gibi trabeküler kemiklerde olmak üzere KMY’de artış ve kırık riskinde düşme sağlamaktadır (5,6). Teriparatid, yüksek kırık riski taşıyan ya da daha önce kullanılan OP tedavilerine cevap vermeyen veya bu tedavilere intolerans gösteren hastalar için Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi onayı almıştır. Önerilen kullanım dozu 20 µg/gün subkütan enjeksiyon şeklindedir (7). Ülkemizde kullanımı fazla yaygınlaşmamış olup, yan etkileri ve tedavi sonuçları konusunda yeteri kadar klinik deneyim ve çalışma yoktur (8). Bu çalışmadaki amaç şiddetli OP tanısı almış ve uzun süreli bifosfonat kullanım öyküsü bulunan hastalarda teriparatid tedavisinin KMY, sırt ağrısı ve biyokimyasal parametreler üzerindeki etkilerini incelemektir.

Gereç ve Yöntem

Çalışmaya OP polikliniğimizde takip edilen, şiddetli OP tanısı olan ve teriparatid tedavisini tamamlamış veya halen tedavi gören 65 yaş üstü 13 hasta dahil edildi. Kemik ve kalsiyum metabolizmasını etkileyebilecek, Paget hastalığı, osteomalazi, hiperparatiroidi, hipertiroidi, kronik böbrek ve karaciğer yetmezliği, malignensi ve malabsorbsiyon gibi OP dışında hastalığı bulunan, son 3 ay içinde travma öyküsü olan ve OP dışında sırt ağrısı nedeni saptanan hastalar çalışmaya alınmadı. T-skoru <-2,5 ve ≥1 kırık olması Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasına göre şiddetli OP olarak adlandırıldı (9). Çalışmanın yapılabilmesi için yerel etik kurul komitesinden etik kurul onayı ve hastalardan yazılı onam alındı. Çalışma Helsinki Bildirgesi’ne uygun olarak yürütüldü. Hastaların dosyaları retrospektif olarak incelenerek yaş, cinsiyet, teriparatid kullanım süresi, kırık hikayesi, tedavi öncesi (TÖ) ve sonrası KMY, biyokimyasal parametreler [25-OH Vitamin D (ng/mL), Ca (mg/dL), P (mg/dL), PTH (mg/dL)] ve sırt ağrısı bilgileri kaydedildi.

Lomber vertebralardan (L1-L4 arası anterior pozisyonda) ve proksimal femurdan dual enerji X-ray absorbsiyometri cihazı ile yapılan KMY sonuçları gr/cm2 olarak ve pik genç erişkin kemik yoğunluk değerine göre belirlenen t-skorları ile değerlendirildi. Vertebral yükseklik kayıpları torakolomber lateral grafi ile değerlendirildi. Bir vertebranın ön, orta ve arka yükseklik ölçümlerinden en az biri en yakın normal vertebranın yükseklik ölçümünden %20 azalmış ise bu kırık olarak kabul edildi (10). Sırt ağrısı şiddetini belirlemek için 0-10 cm’lik Vizuel Analog skala (VAS) kullanıldı. Hastalara hiç ağrı hissetmemesinin “0”, hayatı boyunca hissettiği en şiddetli ağrının ise “10” olduğu anlatıldı ve VAS üzerinde sırt ağrısının şiddetine göre işaretleme yapmaları istendi.

Hasta dosyalarında bulunan bilgilerinden TÖ ve tedavi sonrası (TS) değerlendirilen KMY, sırt ağrısı şiddeti ve biyokimyasal parametreler kaydedildi. Verilerin analizi için IBM SPSS Statistics 22 (IBM SPSS, Türkiye) programı kullanıldı. Tanımlayıcı istatistikler ortalama ± standart sapma ve gözlem sayısı (%) şeklinde gösterildi. Verilerin normal dağılıma uygunluğu Shapiro-Wilks testi ile değerlendirildi. Gruplar içinde değişkenler yönünden farkın önemliliği normal dağılım gösteren verilerde paired Sample t-test, normal dağılım göstermeyen verilerde ise Wilcoxon Signed Rank test kullanılarak değerlendirildi. Anlamlılık p<0,05 düzeyinde kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya dahil edilen 13 hastanın yaş ortalamaları 79,38±5,74 idi. Tedavi süreleri 3 ile 18 ay arasında değişmekte olup, ortalaması 10,77±4,68 ay olarak saptandı. Tablo 1’de hastaların demografik ve klinik özellikleri gösterilmektedir. KMY değerleri, biyokimyasal parametreleri ve sırt ağrısı şiddetinin bazal değerleri ise Tablo 2’de sunuldu. TÖ ve sonrası değerler karşılaştırıldığında sırt ağrısı VAS skorunda anlamlı düşme izlendi (p<0,05). Total lomber t-skorlarında anlamlı artış saptanırken (p<0,05), femur boyun t-skorlarındaki artış istatistiksel açıdan anlamlı bulunmadı (p>0,05). Biyokimya parametrelerinden serum kalsiyum, fosfor ve PTH düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0,05) ancak 25-OH vitamin D3 düzeylerinde TS ölçümlerde anlamlı düşme izlendi (p<0,05). Parametrelerin TÖ ve TS karşılaştırmaları Tablo 3’te gösterilmiştir.

Tartışma

OP tedavisinde bifosfonatlar uzun yıllardır ilk tercih edilen seçenek olmuştur ancak son yıllarda kemik yapımını artıran ajanların kullanımı yaygınlaşmış, bunlar arasında özellikle teriparatid öne çıkmıştır (11,12). Bu çalışmada, şiddetli postmenopozal OP tanısı olan hastalarda teriparatid tedavisinin KMY, sırt ağrısı ve biyokimyasal parametreler üzerine etkisi araştırıldı. Sırt ağrısı şiddeti ve total lomber t-skorlarında iyileşme izlenirken, femur boyun t-skorları ve biyokimya parametreleri açısından anlamlı bir değişiklik saptanmadı.

Randomize plasebo kontrollü klinik bir çalışmada şiddetli OP’si olan 1637 postmenopozal kadında ortalama 21 ay süren TS plasebo grubu ile karşılaştırıldığında günlük 20 veya 40 µg teriparatid tedavisi sonrası vertebra KMY sırası ile %10 ve %14 oranında artarken, femur KMY yaklaşık %3 oranında artmıştır (13). Ülkemizde yapılan bir çalışmada da benzer şekilde, 1 yıllık teriparatid tedavisi sonrası lomber bölgede %9 ve femur KMY’de yaklaşık %2-3 oranında artış sağlanmıştır (14). Gerçek yaşam verilerinin değerlendirildiği yakın zamanda yayınlanan bir başka çalışmada ise teriparatid tedavisiyle vertebral KMY’de anlamlı düzelme görülürken femur boyun KMY değerlerinde anlamlı bir fark görülmediği bildirilmiştir (15). Bulgularımız bu klinik çalışmalarla uyumlu olup, bu veriler ışığında teriparatidin lomber omurga üzerinde daha güçlü bir anabolik etkisi olduğu ve femur üzerinde daha az etkiye sahip olduğu görülmektedir.

Ülkemizde yapılan iki farklı çalışmada teriparatid kullanımı öncesi ve sonrası değerlendirilen biyokimyasal parametreler (Ca, P, alkalen fosfataz, PTH, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, üre, kreatinin) arasında anlamlı farklılık görülmemiş, normal sınırlarda bulunmuştur. Çalışmamızdaki verilere benzer şekilde yalnızca 25-OH vitamin D3 düzeylerinin normal sınırın altında olduğu gözlenmiştir (8,16). Orwoll ve ark. (17) tarafından yapılan çalışmada teriparatid tedavisi alan hastalarda serum kalsitriol düzeyinin tedavinin birinci ayında en yüksek seviyeye ulaştığı ve çalışma boyunca normal seviyenin üstünde seyrettiği, serum Ca düzeyinin bir miktar yüksek seyrettiği görülse de üst sınırı aşmadığı bildirilmiştir. Çalışmamızdaki tüm hastalara 880 IU/gün D3 vitamini ve 1000 mg/gün kalsiyum tedavisi verilmiştir. Ancak TS 25-OH vitamin D3 düzeylerinin düşmüş olması hastaların bu tedaviye yeterli uyum sağlamadığını göstermektedir.

Hastalarımızda VAS ile değerlendirilen sırt ağrısı şiddetinde, literatürle uyumlu olarak anlamlı düzelme mevcuttu. Langdahl ve ark. (18) tarafından yapılan çok merkezli “European Forsteo Observational Study” çalışmasında, postmenopozal OP tanılı 1648 hastada 18 ay süre ile uygulanan teriparatid tedavisinin etkinliği araştırılmış, hastaların 3, 6, 12 ve 18. aylarda kontrolleri yapılmıştır. Sırt ağrısı ve yaşam kalitesi düzeylerinde 3. ayda başlamak üzere, yapılan tüm kontrollerde belirgin düzelme olduğu tespit edilmiş ve yaşam kalitesindeki iyileşmenin özellikle günlük aktivite ve ağrı alt parametrelerinde görüldüğü belirtilmiştir. Akyol ve ark. (16) şiddetli OP’li hastalarda teriparatid tedavisinin 6. ayında VAS ile değerlendirilen ağrı şiddeti, QUALEFFO (Quality of Life Questionnaire of the European Foundation for Osteoporosis) ağrı ve total skorlarında istatistiksel anlamlı düzelme saptamışlardır.

Teriparatid tedavisi alan hastalarda ağrı skorlarındaki azalmanın; yeni vertebral fraktür insidansında azalma ve teriparatidin hayvan deneylerinde gösterilen kırık iyileşmesinde hızlanma etkisi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür (13,19,20). Ancak insanlar üzerinde teriparatidin kırık iyileşmesini artırdığına dair çalışmalar kısıtlıdır (21). Teriparatidin direkt analjezik etkisi bulunduğuna dair de yeterli miktarda veri yoktur (19).

Çalışmaya dahil edilen hastaların teriparatid kullanım sürelerinin 3-18 ay arasında değişmekte olması bir kısıtlılık olarak görünmekte ise de bulgularımız literatürle uyumlu olarak tedavinin etkili olduğunu göstermiştir. Bu durum teriparatidin olumlu etkisinin tedavinin erken dönemlerinde de görülebileceğini düşündürmektedir. Hasta sayısının az olması, retrospektif olarak planlanması ve kontrol grubunun bulunmaması çalışmanın diğer kısıtlılıklarıdır. Bununla birlikte ülkemizde teriparatidin etkinliğini araştıran az sayıda çalışmadan biri olması açısından önemlidir.

Sonuç

Şiddetli postmenapozal OP’si bulunan hastalarda teriparatid, KMY değerlerinde düzelme ve sırt ağrısında azalma sağlayarak etkili bir tedavi seçeneği olarak görülmektedir. Ülkemizde OP tedavisinde teriparatidin etkinliğinin daha iyi değerlendirilmesi için daha büyük hasta gruplarıyla, randomize kontrollü, izlem süresi uzun olan klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Bildiri: Bu çalışmanın özeti 6. Ulusal Osteoporoz Kongresi’nde poster sunumu olarak yayınlanmıştır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Yerel etik kurul komitesinden etik kurul onayı alınmıştır.

Hasta Onayı: Hastalardan yazılı onam alınmıştır ve çalışma retrospektiftir.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: T.N., İ.A., F.Ü.Ö., Konsept: T.N., İ.A., Dizayn: T.N., İ.A., Veri Toplama veya İşleme: T.N., Analiz veya Yorumlama: T.N., İ.A., F.Ü.Ö., Literatür Arama: T.N, P.A., Yazan: T.N, P.A.

Çıkar Çatışması: Yazarlar arasında çıkar çatışması yoktur.

Finansal Destek: Yazarlar herhangi bir yerden finansal destek almamışlardır.