GIRIS
Osteoporozun baslica kadinlari etkileyen bir durum oldugu bilinmekle birlikte, günümüzde erkeklerde de sik görüldügü kabul edilmektedir. Geçmiste osteoporozun patofizyoloji, tani ve tedavisine yönelik arastirmalarin pek çogu postmenopozal osteoporoz üzerinde yogunlasmis ve erkek osteoporozunun gerek prevalansi, gerekse sosyo-ekonomik etkisi göz ardi edilmistir (1-3). Bazi çalismalarda tüm osteoporozlu hastalarin yaklasik %10’ unun erkek oldugu belirtilmekte, kalça kiriklarinin yaklasik %30’ unun ve vertebra kiriklarinin %14’ünün erkeklerde görüldügü ileri sürülmektedir (4-5). Önemli diger bir konuda erkeklerdeki kalça kirigi sonrasi mortalite oraninin kadinlara oranla 2-3 kat fazla olmasidir (6). Yani sira, kalça kirigi olan erkeklerin %50’ si devamli bakima gerek duyarken, %80’ i kirik öncesi fonksiyonel bagimsizliklarina kavusamamaktadirlar (7). Insidansi kadinlardakinden daha düsük olmakla birlikte ön kol kiriklari da görülebilir (8). Bütün bu gözlemler, ortalama yas süresinin uzadigi günümüzde erkek osteoporozunun giderek artan bir saglik ve ekonomik sorun oldugunu vurgulamaktadir.Postmenopozal osteoporozun tersine, erkek osteoporozu büyük bir çogunlukla sekonder nedenlere baglidir ve bu sekonder osteoporoz orani çesitli çalismalarda %50’ nin üzerinde bulunmustur (9,10). Osteoporozlu erkek hastalarin önemli bir bölümünde hipogonadizm, hiperparatiroidizm, hipertiroidizm, steroid kullanimi, hiperkalsiüri, sigara ve asiri alkol kullanimi gibi sekonder etkenler rol oynar (11,12). Ayrintili bir degerlendirme sonucu sekonder bir neden bulunamayan hastalar, primer ya da idiopatik osteoporoz olarak tanimlanir. Idiopatik osteoporozun altinda yatan patogenetik mekanizma aydinlatilamamistir ve yüksek kemik dönüsüm hizina ait kanit yoktur (13). Erkeklerde artmis kemik kaybina eslik eden nedenlerden bir tanesi yasla iliskili olarak androjen düzeylerinin düsmesidir. Yasli erkeklerde düsük testosteron düzeyleri ile azalmis kemik mineral yogunlugu (KMY) arasinda bir iliski söz konusudur (14). Ayrica, çalismalardan elde edilen kanitlar erkeklerde kemik kitlesinin korunmasinda östrojen gerekliligini ve düsük östrojen düzeylerinin erkek osteoporozunda önemli bir risk faktörü olusturdugunu göstermektedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15). Östrojen reseptör ve aromataz genlerindeki mutasyonlarla ilgili raporlar, östrojenin erkek osteoporozunda etkili olabilecegi görüsünü desteklemektedir (16-18). Bazi histomorfometrik çalismalarin sonuçlari ise yüksek oranda osteoblast disfonksiyonuna isaret etmektedir (14). Idiopatik osteoporozu olan erkek hastalarda osteoblast aktivitesinde saptanan bu azalma, insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) düzeyinin düsük olmasi ile kismen iliskili olabilir (19,20).Idiopatik erkek osteoporozunda, etkin bir tedavinin saptanmasi arastirmaya açik bir konudur. Uygulanan tedavilerin kemik kitlesi ve kirik insidansi üzerine etkilerini arastiran birkaç kontrollü çalisma olmasina karsin, kesinlik kazanmis bir tedavi yoktur ve bifosfonatlar, intermitan düsük doz florid, intermitan parathormon (PTH) uygulamalari ve testosteron gibi farkli tedavi seçeneklerinin yarali olabilecegi ileri sürülmektedir (21-24). Biz de bu noktadan yola çikarak planladigimiz çalismamizda, idiopatik osteoporoz tanisi alan erkek hastalarimizda alendronat ve intranazal salmon kalsitonini tedavilerinin etkinligini arastirmayi amaçladik.
METOD VE MATERYAL
Bu çalisma 34-71 yaslar arasinda 52 erkek hasta üzerinde gerçeklestirildi. Osteoporoz tanisi, bel ve sirt agrisi yakinmalari olan hastalarda fizik muayene, anteroposterior ve lateral spinal grafiler, lomber vertebra ve femur kemik mineral yogunlugu ölçümleri ve laboratuar bulgularina dayanilarak kondu. Dünya Saglik Örgütü tarafindan postmenopozal kadinlar için tanimlanan osteoporoz kriterleri erkekler içinde kullanilabildiginden, dual energy x-ray absorpsiyometri (DXA) yöntemi ile KMY degerleri genç eriskin degerine göre 2.5 standart sapmadan düsük oldugu saptanan hastalar çalismaya alindi(25). Hastalar daha önce osteoporoza yönelik herhangi bir medikal tedavi almamisti. Sekonder osteoporoza yol açan patolojileri ekarte etmek amaciyla tedavinin baslangicinda tüm hastalarda ayrintili bir klinik ve laboratuar degerlendirme gerçeklestirildi. Laboratuar degerlendirmelerinde; serum parathormon, 25-hidroksi vitamin D3, total testosteron, serbest testosteron, seks hormonu baglayici globulin, tiroid stimulan hormon, serbest T3 ve T4, growth hormon, kortizol, östrojen, folikül stimulan hormon, luteinizan hormon, progesteron, prolaktin düzeyleri ölçüldü ve serum protein elektroforezi tetkikleri yapildi. Ayrica osteoporoza yol açtigi bilinen ilaçlarin kullanimi yönünden hastalar sorgulandi ve öyküsünde bu ilaçlari kullandigi belirlenen hastalar da çalisma disi birakildi.Çalismamiz Osmangazi Üniversitesi Tip Fakültesi Etik Kurulu tarafindan onaylandi.Idiopatik osteoporoz tanisi klinik ve laboratuar degerlendirmelerle gerçeklestirildikten sonra, çalismaya alinan 52 hasta randomize olarak 2 gruba ayrildi. Yirmi sekiz hastadan olusan 1. gruba 12 ay süreyle 200 IU/gün dozda intranazal salmon kalsitonini (sCT) ve 1000 mg/gün kalsiyum verildi. Yirmi dört hastadan olusan 2. gruba ise 12 ay süre ile 10 mg/gün dozda alendronat (ALN) ve yine 1000 mg/gün oral kalsiyum uygulandi. Tedaviye baslamadan önce tam kan sayimi, ESH, serum ALP, Ca, P, SGOT, SGPT, GGT, BUN, kreatinin, glikoz, ürik asit, albümin, total protein, Na, K, Cl, direkt ve total bilirubin tetkikleri yapildi. Ayrica, 24 saatlik idrarda Ca atilimi düzeyleri saptandi. Bu laboratuar tetkikleri 3 ayda bir ve tedavi sonunda olmak üzere tekrarlandi. Tedavinin baslangicinda ve 12. ayda DXA yöntemi kullanilarak (Hologic QDR 4500 W) lomber vertebra (L2-L4) ve proksimal femur (femur boynu, trokanter ve Ward üçgeni) KMY ölçümleri yapildi.Istatistiksel analizlerde grup içi degisimleri degerlendirmek için paired t test, gruplar arasi karsilastirmalar içinse t testi kullanildi. Sonuçlar ortalama±SD seklinde belirtildi ve p<0.05 istatistiksel olarak anlamli kabul edildi.
BULGULAR
Çalisma gruplarini olusturan hastalarin baslangiçtaki demografik ve laboratuar özellikleri tablo 1’ de gösterilmistir. Tedavi öncesi bu degerler gruplar arasinda karsilastirildiginda istatistiksel olarak anlamli bir fark elde edilmedi (p> 0.05). Sekonder osteoporoz nedenlerini ekarte edebilmek amaciyla tedavinin baslangicinda yapilan laboratuar degerlendirmelerinin sonuçlari tüm hastalarda normal sinirlar içindeydi ve hiçbir hasta önemli kabul edilebilecek düzeyde alkol kullanimi tanimlamadi. Tedavi öncesinde gruplar arasinda serum Ca, P, ALP ve 24 saatlik idrar Ca düzeyleri açisindan istatistiksel bir fark saptanmadi (p> 0.05). Tedavi sonrasinda elde edilen veriler degerlendirildiginde, gerek baslangiç verilerine göre, gerekse gruplar arasinda istatistiksel olarak anlamli bir farklilik olmadigi gözlendi (p0.05). Bu açidan gruplar arasinda bir farklilik saptanmadi (p>0.05) (Tablo 4). Benzer sekilde trokanterik bölge KMY’ da yine alendronat kullanan grupta anlamli bir artis saptandi (p0.05) (Tablo 5).Tablo 6’ da görüldügü gibi tedavi sonrasinda alendronat kullanan gruptaki hastalarin Ward üçgeni KMY’ da anlamli bir artis oldu (p0.05). Tedavi sonrasinda gruplar arasinda anlamli bir farklilik saptanmadi (p>0.05).
TARTISMA
Idiopatik erkek OP’ u giderek daha sik görülmekte ve özellikle meydana gelen kalça kiriklari nedeniyle önemli oranda morbidite ve mortaliteye yol açmaktadir. Etkin bir tedavinin saptanmasi arastirmaya açik bir konu olmakla birlikte günümüzde etkinligi kanitlanmis ve genel olarak kabul gören bir tedavi sekli yoktur (4).Son çalismalarin verileri, özellikle genç ve orta yasli erkeklerdeki idiopatik osteoporozda düsük bir kemik döngüsü oldugunu düsündürmektedir. Bu nedenle, postmenopozal osteoporoz tedavisinde kullanilan östrojen, selektif östrojen reseptör modülatörleri, bifosfonatlar ve kalsitonin gibi antirezorptif ilaçlar idiopatik erkek osteoporozunda ne denli etkili olacagi tartismali bir konudur (19). Idiopatik osteoporozu olan erkek hastalara uygulanan tedavilerin kemik kitlesi ve kirik insidansi üzerine etkilerini arastiran çok az kontrollü çalisma olmasi nedeniyle, tedavi konusunda bir görüs birligi saglanamamistir. Bu duruma yol açan faktörlerden bir tanesi, hastalik insidansinin rölatif olarak düsük olmasidir. Önemli bir diger engelde erkek osteoporozunun heterojen yapisi nedeniyle, en uygun tedavi yaklasiminin hastadan hastaya degiskenlik göstermesidir (21). Bu noktadan yola çikarak planladigimiz çalismamizda iki antirezorptif ajan olan sCT ve ALN’ in idiopatik erkek osteoporozundaki etkinligini arastirmayi amaçladik.Postmenopozal osteoporoz tedavisinde bifosfonatlar yaygin bir biçimde kullanilmaktadir. Postmenopozal kadinlarda etkinliginin kanitlanmis olmasina karsi (26,27), erkek osteoporozundaki etkinliklerini degerlendiren çalismalarin sayisi çok azdir. Daha önceki çalismalarda retrospektif olarak siklik editronat ve alendronatin etkinligi arastirilmistir. Orme 1 yil süreli siklik editronat ile tedavi ettigi idiopatik osteoporozlu erkek hastalarin lomber omurga KMY’ unda %9’luk bir artis saptamis, femur boynu KMY’ unda ise bir degisiklik olmadigini belirtmistir (28). Anderson ise 31 ay süreyle uyguladiklari benzer bir tedavi protokolü ile lomber omurga KMY’ da daha hafif dereceli bir artis saptamis ve yine femur boynu KMY’ da bir degisiklik olmadigini ifade etmistir (29). Daha yeni bir çalismada Drake 14 ay süreli ALN tedavisi ile hem lomber omurga, hem de femur boynu KMY’ da artis saptamistir (30). Weber retrospektif çalismasinda ortalama 17 ay süre ile ALN tedavisi uyguladigi hastalarin lomber bölge KMY’ unda anlamli bir artis gözlemis ve ALN tedavisi ile saglanan artisin, D vitamini ve Ca ile saglanandan daha yüksek oldugunu bulmustur. Yine bu çalismada kalsiyum ve vitamin D tedavisi ile karsilastirildiginda, ALN tedavisi alan hastalarin trokanter ve total kalça KMY’ unda da anlamli artislar oldugunu gözlemlenmistir (31). Orwol kisa zaman önce gerçeklestirdigi randomize, kontrollü ve prospektif çalismasinda gerek sekonder, gerekse primer osteoporozu olan erkek hastalarda ALN tedavisinin etkinligini göstermistir (32).Biz de 12 ay süre ile 10 mg/gün dozda ALN tedavisi uyguladigimiz hastalarimizin gerek lomber, gerekse ölçüm yapilan tüm proksimal femur bölgelerindeki KMY’ da önemli artislar oldugunu gördük. Sonuçlarimiz genel olarak bu konuda yapilmis diger çalismalarin sonuçlari ile uyum içindeydi. Lomber omurga KMY’ unda saptanan bu artis, idiopatik osteoporozu olan erkek hastalarda yüksek oranlara varabilen vertebral kirik prevalansi açisindan ayrica anlamlidir. Postmenopozal kadinlarda vertebral kiriklar üzerinde etkinliginin kanitlanmis olmasi gerçegine dayanarak, elde ettigimiz bu sonuçlarin ALN tedavisi ile kirik riskinin azaltabilecegini gösterdigini ileri sürebiliriz (33). Ayrica tüm dünyada erkeklerde yaklasik 1.7 milyon kalça kirigi oldugu göz önünde bulunduruldugunda, gözlemlenen bu etkinin potansiyel önemi daha belirgin olarak ortaya çikmaktadir (4).SCT güçlü bir osteoklastik aktivite inhibitörü olup metabolik kemik hastaliklarinin tedavisinde basari ile kullanilmaktadir. Postmenopozal osteoporozu olan kadinlardaki etkinligi pek çok çalismada gösterilmistir (34,35). Ayrica, kisa süre önce yapilan bir çalismada 200 IU/gün dozda nazal sCT’ nin postmenopozal osteoporozlu kadinlardaki yeni vertebral kirik oranini %37 oraninda azalttigi gösterilmistir (36). Ancak intranazal sCT tedavisinin erkek osteoporozundaki etkinligi konusunda çok az veri mevcuttur. Bu sinirli verilere karsin, teorik olarak sCT en azindan bazi erkek hastalarda osteoklastik aktiviteyi azaltmak yoluyla etkili olabilecegi düsünülebilir. Az sayida hastayi içeren randomize bir çalismada 2 yil süresi sCT tedavisinin, kalsiyum ve multivitamin tedavisi ile karsilastirildiginda vertebral kirik insidansinda anlamli bir azalmaya yol açtigi gösterilmistir (37). Çok kisa süre önce yayinlanan plasebo kontrollü, randomize bir çalismada ise idiopatik osteoporozu olan bir grup erkekte nazal sCT’ nin etkinligi hem KMY ölçümleri, hem de kemik döngüsünün biyokimyasal belirleyicileri ile degerlendirilmis ve nazal sCT tedavisi ile lomber bölge KMY’ da, 12. ay sonunda gerek baslangiç, gerekse plaseboya oranla önemli bir artis oldugunu saptanmistir. Ancak arastirmacilar femur boynu, trokanter ve Ward üçgeni KMY’ da bir artis elde edememislerdir (38). Biz de bu çalismamizda sCT uyguladigimiz hastalarimizin sadece lomber omurga KMY’ da önemli bir artis elde ettik Proksimal femur bölgesinde gerçeklestirilen hiçbir ölçümde ise KMY’ unda artis saptayamadik. Kalsitonin baslica vertebral osteoporoz üzerine etkili oldugundan, çalismamizda elde ettigimiz bu sonuçlarin dogal ve diger çalismalarin sonuçlari ile uyumlu oldugunu düsündük. Gerek ALN gerekse sCT tedavisi, önemli bir yan etkinin olmamasi ve yüksek derecede hasta uyumu açisindan da olumlu olarak degerlendirildi. Sonuç olarak, bu çalismanin verileri uygulanan her iki tedavi seklinin de etkili oldugunu düsündürdü. Ancak alendronat ile tedavi gören hastalarin lomber vertebra ve proksimal femur KMY’ da anlamli olarak daha büyük artislarin saptanmasi, bu tedavi seklinin idiyopatik erkek osteoporozunda intranazal SCT tedavisine oranla daha etkili olabilecegini düsündürdü. Erkek osteoporozunun tüm dünyada önemi giderek artan bir halk sagligi sorunu haline gelmesi nedeniyle, halen uygulanmakta olan tedavilerin etkinligini saptamak açisindan daha uzun süreli ve daha çok hastayi içeren randomize, kontrollü çalismalara gerek oldugu kanaatindeyiz.