Derleme

D Vitamini ve Şizofreni

10.4274/tod.21939

  • Mahmut Gürbüz
  • Nevzat Yüksel

Turk J Osteoporos 2013;19(1):0-0

D vitamini kalsiyum metabolizmasında temel rolü oynayan steroid yapıda bir hormondur. Kalsiyumla yakından ilişkisi dışında D vitamininin, hücre büyümesi ve farklılaşması ile ilgili işlevleri de keşfedilince nörolojik ve psikiyatrik patolojilerdeki rolleri tartışılmaya başlanmıştır. Yapılan çalışmalarda D vitamininin nöronların büyüme, gelişme ve farklılaşmasında önemli rol oynadığı; bu duruma ikincil olarak yaşamın erken dönemlerinde D vitamini eksikliğinin birçok nöropsikiyatrik hastalığın (şizofreni, otizm, multıpl skleroz, alzheimer, parkinson v.b) insidansında artışa neden olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Özellikle D vitamini ve şizofreni patogenezi arasındaki ilişki incelenmeye değer bulunmuş; deneysel hayvan modelleri oluşturularak birçok bilimsel çalışma yapılmıştır. Bu derleme şizofreni ve D vitamini ilişkisine toplu bir bakış sağlayabilmek amacıyla hazırlanmıştır. (Türk Os­te­opo­roz Dergisi 2013;19: 20-4)

Anahtar Kelimeler: D vitamini, gün isigi, sizofreni

Giriş

Şizofreni psikotik hastalıkların başında gelen ve tüm toplumun yaklaşık %1’ini etkileyen bir hastalıktır (1,2). Mental fonksiyonlarda, duygulanımda, davranışlarda bozulmalarla karakterizedir. Algılama ve yargılama süreçlerini de oldukça etkilemektedir. Tipik olarak şizofrenide görülen belirtiler; pozitif belirtiler, negatif belirtiler ve bilişsel belirtiler olmak üzere 3 ana gruba ayrılmaktadır (3-7). Pozitif belirtiler; normal bir bireyde görülmeyen fakat hasta bir bireyde; hastalık süreciyle birlikte ortaya çıkan belirtilerdir (işitsel ve görsel varsanılar, sanrılar). Negatif belirtiler ise genellikle, uyaranlara duygularla yanıt verebilmede kısıtlanmayı, düşünce ve konuşmanın üretkenliğindeki ve akıcılığındaki bir yoksulluğu, amaca yönelik davranışları başlatmadaki güçlüğü ve isteksizliği ifade eder. Bilişsel belirtiler ise bellekte zayıflama, dikkat toplamada güçlük, anlama ve öğrenmede yetersizlik vb. gibi belirtileri ifade etmektedir. 

Şizofreni tanımlandığı ilk günlerden beri yaşam boyu sürmesi, ciddi yeti kaybına yol açması nedeni ile dikkatleri üzerine çekmiştir. Şizofreninin etiyolojisi, nöropatolojisi, psikofarmakolojisi ve genetiği ile ilgili detaylı araştırmalar yapılagelmiştir. Ne yazık ki bu detaylı çalışmalardan elde ettiğimiz bilgiler şu an için şizofreniyle ilgili birçok soruya cevap verememektedir. Özellikle şizofreninin etiyolojik temelleri halen gizemini korumaktadır. Şizofreniye sebep olan faktörler kesin bir biçimde aydınlatılamamakla birlikte yapılan çalışmalar bazı öngörülerde bulunma şansını bize tanımıştır. Örneğin şizofreniyle ilgili net bir gen ifade edilememiş bile olsa şizofrenide bir genetik yatkınlıktan ve genetik geçişten bahsetmek mümkündür. Benzer biçimde erken dönem yaşam olaylarının ve beslenme bozukluklarının da şizofreniye zemin hazırlayabileceği öngörülebilmektedir.

Beslenme bozukluklarının şizofreni etiyolojisindeki rolü yaşamın erken dönemlerini; prenatal dönemleri de kapsamaktadır. Prenatal beslenme bozuklukları biyolojik açıdan önemlirisketkenleridir (8). Beslenme bozuklukları arasında da son yıllarda özellikle D vitamini üzerinde durulmaktadır. 

D vitamini keşfedildiği ilk günlerden beri başlıca endokrinologların ilgi alanında olmuştur. Neredeyse bir yüzyıl boyunca D vitaminin yalnızca kalsiyum metabolizmasında ve sağlıklı kemik yapısının oluşumunda rol alan bir hormon[C1] olduğuna[C2] inanılmıştır (9). İlerleyen yıllarda kanser araştırmacılarınca D vitamininin özellikle osteoklastlarda hücre yaşam döngüsünde inhibisyon ve hücre farklılaşmasını uyarma gibi etkileri olduğu keşfedilmiştir (10).

Son 20 yılda D vitamini ile ilgili yapılan çalışmalar nörobilimi de kapsamaya başlamıştır. D vitamini ve nöropsikiyatrik hastalıklar arasındaki ilişkinin dikkatleri üzerine çekmeye başlamasının üzerinden henüz pek fazla zaman geçmemiştir. “D vitamini ve beyin arasındaki ilişkinin ilk dolaylı kanıtı; sağlıklı yetişkinlerde yapılan serebrospinal sıvı incelemesinde D vitamininin metabolitlerinin bulunmasıyla ortaya çıkmıştır (11). ” (Daha sonraki yıllarda bu bulgu kemirgen beynindeki 1,25- 2 hidroksi vitamin D (1,25 (OH)2D) dağılımının gösterilmesiyle de desteklenmiştir) (12,13). Elde edilen bu kanıtlar dolaylı kanıtlardı ve bilim adamları için pek de ikna edici değildi çünkü henüz özgül bir reseptör tanımlanmamıştı. Yapılan immünohistokimyasal çalışmalarla beynin birçok bölgesinde spesifik D vitamini reseptörlerinin gösterilmesi ise D vitamininin beyin gelişiminde rol alması ile ilgili ilk önemli kanıt olarak bilim dünyasına damgasını vurmuştur (14-16).” 

Bilim dünyasının bu konuyla ilgili son zamanlardaki keşfi olan insan beyinde 1-hidroksilaz varlığının[g3][u4] gösterilmesi ise santral sinir sisteminin, D vitamininin inaktif formu olan 25 hidroksi vitamin D (25 (OH)D)’ den aktif formu olan 1, 25 (OH) 2D sentezleyebileceğini akıllara getirmiştir (17). Böylece serum 25 (OH)D seviyesi, santral sinir sisteminde aktif D vitamini sentezini etkileyebilecektir (18-20).

Gelişimsel D vitamini eksikliklerinin başta şizofreni ve otizm (21,22) olmak üzere birçok psikiyatrik hastalığa yol açtığı hipotezi, hayvan modelleri (23-26) kullanılarak yapılan birçok çalışmada da doğrulanmıştır. Birçok hayvan çalışmasında ve klinik çalışmada D vitamininin Parkinson hastalığı,multipl skleroz, epilepsi ve kronik stres durumlarında nöral koruyucu etkisinin olabileceğine dikkat çekilmektedir.

Bu derleme, D vitamini ve şizofreni arasındaki ilişki hakkında kısa bir gözden geçirme sunabilmek amacıyla hazırlanmıştır.

D Vitamini

D vitamini yağda eriyebilen bir vitamin ve steroid yapıda bir hormondur (27). D vitamini öncülleri derideki keratinositlerde 7-dehidrokolestrol olarak sentezlenir. Bu öncüller 275-305 nm dalga boyutundaki ultraviyole ışıktan yayılan ışık ışınlarının etkisi altında provitamin-D’ye dönüştürülür. Oluşan provitamin-D ise güneş ışınlarının ısı enerjisi yardımıyla vitamin-D’ye dönüştürülür (28).

D vitamini bu haliyle yeterli aktivite gösterememektedir. Etkili olabilmesi için 2 adet hidroksilasyon basamağından daha geçmesi gerekmektedir. Önce karaciğerde 25 (OH)D’ye sonra böbreklerde 1,25 (OH)2D’ye dönüştürülür. Böylece yeterli aktivite gösterebilecek yapıya dönüştürülmüş olur. 

Besinlerden elde edilen D vitamini ise derideki ışık reaksiyonlarına maruz kalmak zorunda değildir.Hidroksilasyon basamaklarından geçtikten sonra vücut tarafından kullanılabilir.

D vitamini özellikle karaciğer, balık, yumurta, süt ve süt ürünleri gibi gıdalarda bol miktarda bulunmaktadır.


D vitamini ve Beyin

D vitamini Reseptörleri ve Beyin

Beyinde D vitamini reseptörlerinin varlığının ortaya konması birçok araştırma için zemin hazırlamıştır. D vitamini reseptörleri insan ve sıçan beyninde talamus, hipotalamus, bazal gangliyonlar, hipokampüs, olfaktör sistem, temporal-orbital ve singulat korteks, serebellum bölgelerinde yaygın biçimde bulunmaktadır (29). D vitamini reseptörleri tiroid ve steroid hormon ailesinin ligand kapılı grubunda yer almaktadır (30).

Sıçan beyninde mezensefalonda ilk D vitamini reseptörlerinin görülmeye başlanması gestasyonun 12. gününden itibaren olmaktadır; ki bu aynı zamanda dopamin nöronlarınında görülmeye başlama zamanıdır (31). Gestasyon boyunca beynin farklı bölgelerinde de bu reseptörler görülmeye başlar (32).Neonatal bebeklerin beyninde de subventriküler alanda D vitamini reseptörlerinin yoğun biçimde bulundukları gösterilmiştir (32). Bu reseptörlerin etkinliği ile ilgili yapılan in vitro deneylerde D vitamini reseptörlerinin glioma hücrelerinde hücre ölümü yollarını tetikleyebildiği gösterilmiştir (33,34).

D vitamini ve Gelişen Beyin

D vitamininin sinir hücresi büyüme faktörlerinin sentezini güçlü biçimde indüklediği gösterilmiştir (35). Bu büyüme faktörleri hücrelerin farklılaşmasına katkıda bulunmaktadır. Bahsi geçen büyüme faktörlerinin sentezinin azalması; beyinde birçok bölgede hücre farklılaşmasının azalmasına ve buna ikincil farklılaşamayan hücrelerin anormal biçimde çoğalmasına neden olmaktadır. Nitekim bir çalışmada D vitamininden fakir diyetle beslenen anne sıçanların yavrularında, kontrol grubu annelerin yavru sıçanlarına kıyasla dentat gyrusta ve hipotalamusta önemli ölçüdefazla olmak üzere hücresel mitoza rastlanmıştır (36). Aynı çalışmada D vitamininden fakir diyetle beslenen anne sıçanların yavrularında kontrol grubuna göre beyinlerinin daha ağır olduğu ve değişik şekillere sahip oldukları gözlenmiştir (36).
John McGrath 1999’da yayınlanan makalesinde, prenatal D vitamini düşüklüğünün şizofreni etiyolojisinde rol oynadığı ile ilgili bir görüşortaya atmışve hipoteziyle ilgili bir deneysel hayvan modeli geliştirmiştir. Bu model sıçanlarda da gestasyon boyunca ve erken neonatal dönemde olmak üzere D vitamininden kısıtlı diyete dayanıyordu. Ayrıca konsepsiyondan 6 hafta öncesinden başlanarak, gestasyon boyunca da devam edip, hayvanlara D vitamininden fakir diyet verilerek de D vitamini eksikliği oluşturulabiliyordu. Bu model son yıllarda biraz daha değiştirilerek geliştirildi (37). D vitamininden fakir diyet sadece prekonsepsiyonel dönemde verildi ve konsepsiyondan sonra D vitamininden zengin diyetle yerine konuldu. D vitaminin normal düzeyine erişmesi kontrol grubuna göre günler aldı (37). D vitamininden fakir diyetin yalnızca prekonsepsiyonel dönemle sınırlandırılması D vitamininin erken fetal dönemlerdeki etkisinin araştırılmasına olanak sağladı (36). Deneysel modellerle ilgili çalışmalar halen devam etmektedir.
Yukarıda da kısmen bahsedildiği gibi D vitamini eksikliğinin nörobiyolojisi hakkında birçok gerçek ortaya çıkarılmıştır. Gelişimsel D vitamini eksikliğinin beyinde önemli kimyasal yollarda kullanılan 36 kadar proteinin düzenlenmesinde ciddi eksikliklere neden olduğu gösterildi ki bunlardan bazıları; oksidatif fosforilasyon proteinleri, kalsiyum metabolizmasıyla ilgili proteinler,nörotransmisyon ve sinaptik plastisiteyle ilgili proteinlerdir (38). D vitamini eksikliğinin bu proteinlerin ve bazı enzimlerin sentezinde azalma, fonksiyonlarında bozulmalara neden olabildiği de görülmüştür. D vitamini eksikliği nedeniyle beyinde oluşan bu eksikliklerin erişkin yaşamda da devam ettiği bazı çalışmalarda gösterilmiştir. Lateral ventriküllerde hacimsel artış, nöron büyüme faktörlerinde azalma, nöronal yapılarda ve nörotransmisyonda rol alan genlerin ekspresyonunda azalma erişkin çalışmalardan elde edilen bulgulardır (39). Bu bulguların hangilerinin şizofreni gelişiminde ne ölçüde rolü olduğu, hangi bozukluğa zemin yarattığı araştırma konularıdır. 
D vitamini, coğrafik özellikler ve şizofreni
D vitamini ve beyin gelişimi arasındaki ilişkiyle ilgili bildiklerimizin artması ve bazı psikiyatrik hastalıkların belli bölgelerde epidemiyolojik olarak görülmesi, bu hastalıklarla gün ışığına maruz kalınan sürenin bir ilişkisi olup olmadığı sorusunu gündeme getirmiştir.
Kuzey yarım kürenin kış ve sonbahar doğumlarının yoğun olduğu bölgelerinde, Kuzeybatı Avrupa’da yaşayan koyu deri renkli göçmenlerde şizofreni sıklığı daha yüksektir. Ayrıca kent merkezlerindeki doğumlarda kırsal kesimlerdeki doğumlara oranla şizofreni insidansının artması belki de bu gün ışığıyla ilişkili olabilir (40).

Daha önce de bahsedildiği gibi gün ışığından kast edilen 280-320 nm dalga boyutu aralığındaki ultraviyole B (UVB) ışınlarıdır. Ultraviyole B ışınlarının gün ışığı içerisindeki miktarı ise birçok coğrafik faktörden etkilenebilmektedir. Örneğin 90 derece ve üstü enlemler yeterli D vitamini sentezleyebilecek UVB ışınlarını alamamaktadır. Tam tersi 0 derece ekvator bölgesi ve yakın bölgeler ise aşırı miktarda UVB ışınlarına maruz kalmaktadır. D vitaminin optimal sentezi için en uygun konumun 40 derece enlemleri olduğu yapılan ölçümlerle ortaya konmuştur.Hatta yaşanılan coğrafyayı örten ozon tabakasının kalınlığı bile araştırmalara konu olmuştur. Ozon tabakasının ince olduğu bölgelerde UVB’nin Dünya yüzeyine ulaşan miktarının arttığı ve daha fazla D vitamini sentezlenebildiği kanıtlanmıştır. Güney yarım kürenin 27.5 derece enleminde ölçümler yapılmış ve bu bölgenin en ince ozon tabakasına sahip olduğu, bu lokalizasyonda ortalama %15 oranında daha fazla D vitamini sentezlenebileceği ispatlanmıştır. Her ne kadar ozon tabakasının inceliği D vitamini sentezini artırsada ozon kalınlığı farklı bölgeleri şizofreni insidansı açısından kıyaslayabilen bir çalışma değişkenlerin fazlalığı nedeniyle sağlıklı bir biçimde yapılamamaktadır.

Kentsel bölgelerde doğan bireylerdeki şizofreni insidansıyla kırsal kesimlerde doğan bireyler arasındaki şizofreni insidansı farkı birçok kohort çalışmasının konusu olmuştur (41,42).Kentselleşmekle bağlantılı olarak psikotik bozukluklar arasında doğrusal artış ilişkisine benzer bir ilişkiden bahsedilmiştir (42). Bu durum kısmen kentsel bölgelerde kapalı mekanlarda, gün ışığından uzak yaşamakla ilişkilendirilmiştir. 

Epidemiyolojik şizofreni çalışmaları doğumun gerçekleştiği mevsim ile şizofreni arasındaki ilişkiyi birçok kez tutarlı biçimde açıklayabilmiştir. Kış mevsimi ve İlkbahar mevsiminin erken dönemleri arasında kalan bu zaman diliminde doğanlarda şizofreni oluşma riski %5-15 oranında artmış olarak bulunmuştur (43,44). Doğumun gerçekleştiği mevsim ile şizofreni arasındaki bu ilişki gün ışığına; dolayısıyla D vitamini sentezine bağlanabilmekle beraber bu konuyla ilgili farklı teoriler de gündeme gelmektedir. Son çalışmalar yılın belirli dönemlerinde salgınlara yol açan enfeksiyon hastalıklarının şizofreni riskinde artmadan sorumlu olabileceğini gösterebilmektedir (45). Bu konuyla ilgili bilgilerimiz henüz netlik kazanmamıştır. 

D vitamini ve beyin gelişiminin bu kadar ilişkilendirilmesi dikkatleri D vitamininin diyete eklenmesi konusuna çekmiştir. Finlandiya’da yapılan bir kohort çalışmasında yaşamın ilk yılında D vitamini desteği verilen bebeklerde ileriki yıllarda verilmeyenlere kıyasla şizofreni görülme insidansı araştırılmış ve riskte anlamlı derece düşüş tespit edilmiştir (46). Küçük çaplı başka bir kohort çalışmasında 3. trimesterda anne kanında 25 (OH)D düzeyine bakılmış ve doğan bebekler 30 yaşlarına kadar izlenmişlerdir. Şizofreni gelişen çocukların annelerinde, gelişmeyenlere oranla 25 (OH)D düzeyi anlamlı derecede düşük bulunmuştur (%46 vs %29 (36). 
“Nöroanatomik görüntüleme çalışmaları ve genetik çalışmalar şizofrenide nöronal bir distrofinin gerçekleştiğini ortaya koymuştur. Bu nöronal distrofiden nöron büyüme faktörleriyle ilgili önemli enzimler olan; fosfatidilinozitid-3 kinaz (PI3K) ve proteinkinaz-B (PKB)’de oluşan mutasyonların sorumlu olduğu düşünülmektedir. PI3K ve PKB aktivitesinin azaldığı bir sinir sistemi viral enfeksiyonlara,hipoksinin olumsuz etkilerine, doğum komplikasyonlarına daha duyarlı hale gelmektedir. Şizofreni için risk faktörleri olan steroid ve kanabis kullanımı bu enzimlerin aktivitesini azaltırken; D vitamini, östrojen, uzun süreli anti-psikotik ilaç kullanımı ve elektrokonvulzif şok tedavisi bu enzimlerin aktivitesini artırarak nöroprotektif bir etki göstermektedirler” (47).
D vitamini gibi nükleer reseptörleri olan retinoik asidin ve tiroid hormonlarının bu enzimlerle olan yakın ilişkisiyle ilgili birçok araştırma da yürütülmektedir. 

D vitamini ve nöropsikiyatrik diğer hastalıklar
Erişkinlerde D vitamini düzeylerinin düşüklüğü birçok psikiyatrik hastalıkla ilişkilendirilmiştir.Şizofreni dışında mevsimsel affektif bozukluk (48), depresyon (49,50), bunlardan birkaçıdır. 
Epidemiyolojik çalışmalarda D vitamini vemultiplskleroz arasında zıt bir ilişki bulunmuştur. Ekvator’a yakın bölgelerde yaşayıp gün ışığından faydalanabilen toplumlarda yüksek D vitamini düzeyi yüksekliği ile multiplskleroz insidansında azalma bağlantılı bulunmuştur (51,52).
50-79 yaş arasında 3000 kişinin katılımıyla gerçekleşen bir kohort çalışması, yüksek D vitamini düzeylerinin, yaşamın daha ileriki yıllarında dopaminerjik nöronlardaki spesifik nöroprotektif etkisiyle Parkinson hastalığının gelişimine dair koruyucu etkileri olduğunu ortaya koymuştur (53). Sıçanlarda yapılan bir çalışmada; sıçanlara özellikle dopaminerjik ve noradrenerjik nöronları tahrip edennörotoksin verilmiş ve 1,25 (OH)2D un koruyucu etkisi araştırılmıştır. 1,25 (OH)2D verilen sıçanların dopaminerjik ve noradrenerjik noronlarının etkilenmediği tespit edilmiştir (54).
D vitamini ile otizm arasında da bir ilişkiden bahsedilse de; D vitamini-şizofreni ilişkisindeki gibi güçlü kanıtlar henüz bulunamamıştır.
D vitaminin beyinde uzun süreli strese yanıt olarak salınan steroidlerin yaptığı olumsuz etkileri antagonize edebildiği, nöronal atrofiyi geri döndürebildiği bazı çalışmalarda gösterilmiştir (55).
Yaşlılarda bilişsel yetilerdeki kısıtlanma ve D vitamini ile ilgili yapılan geniş bir prospektif çalışmada; D vitamini takviyesinin bilişsel yetilerde önemli oranlarda düzelme sağladığı gösterilmiştir (56).

Kısıtlılıklar ve Araştırma Alanları
D vitamini ve beyin gelişimiyle ilgili son 25 yılda oldukça önemli hipotezler ortaya konulmuş ve birçok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalardan çok güçlü kanıtlar elde edilebilmiştir. Tüm bunlara rağmen D vitamini eksikliğinde gözlenebilen nöropsikiyatrik hastalıkların fizyopatolojileri kesin bir biçimde aydınlatılamamıştır.
D vitaminin beyin gelişiminde doğrudan etkili olduğu ve D vitamini eksikliklerinin nöropsikiyatrik hastalıkların oluşumunda doğrudan etkisi olduğu hipotezine karşılık infeksiyon hastalıkları hipotezi de ortaya atılmıştır.
D vitaminin gün ışığında sentezlenebilmesi, gün ışığının yeterli düzeylerde olmadığı kış ve erken ilkbahar dönemi arasındaki dönemde sentezinin azaldığı ve bu nedenle de bu periyottaki doğumlarda şizofreni insidansının arttığından daha önce bahsedilmişti. Bu zaman diliminin, veritabanları sayesinde daha ayrıntılı incelenmesiyle; influenza, rubella, parvovirüs, sitomegalovirüs, toksoplazmagondii gibi patojenler için epidemik, hatta pandemik bir dönem olduğu dikkatleri çekmiştir. Dolayısıyla D vitamini sentezinin azalmasının immün sistemi zayıflattığı ve buna paralel olarak infeksiyon hastalıklarının daha sık görüldüğü; sonuç olarak da şizofreni insidansının arttığı hipotezi ortaya atılmıştır. Bu şekilde şizofreni etiyolojisinde iki görüş birleştirilmeye çalışılmıştır. 

Bugün itibariyle D vitaminin beyin gelişimi üzerindeki doğrudan etkilerinin mi yoksa D vitamini eksikliğinde zayıflayan immün sistem nedeniyle artan infeksiyon hastalıklarının mı daha etkili olduğu bilinmemektedir. Her iki konuda da güçlü kanıtlar bulunmaktadır. Hangi etiyolojik faktörün daha etkili olduğuyla ilgili daha detaylı çalışmalar gerekmektedir. 



Sonuç

Bilim ve teknolojideki gelişmeler sayesinde psikiyatrik hastalıkların, özellikle de şizofrenin karanlık yönleri aydınlatılmaya başlanmıştır. Yakın bir gelecekte belki de şizofrenide tam iyileşme sağlanabilecek, insan beyninde oluşan yıkımlar geri döndürülebilecektir. Hatta bu derlemenin konusu olduğu gibi, şizofreni gibi hastalıklar prenatal dönemde hiç başlamadan engellenebileceklerdir. Bu konuda disiplinler arası bilgi alış verişinin ve yeniliklerin gerekli olduğu su götürmez bir gerçektir.

Yazışma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Mahmut Gürbüz, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye 
Tel.: +90 312 202 66 99 E-posta: mahmutgg@hotmail.com Geliş Tarihi/Received: 03.03.2013 Kabul Tarihi/Accepted: 06.03.2013 


1. Tamminga CA, Holcomb HH. Phenotype of schizophrenia: a review and formulation. Mol Psychiatry 2005;10:27–39.
2. Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M, Coyle JT. Neurobiology of schizophrenia. Neuron 2006;1:139-53.
3. Crow TJ. Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine. Br J Psychiatry 1980;137:383-6.
4. Nuechterlein KH, Dawson ME. Information processing and attentional functioning in the developmental course of schizophrenic disorders. Schizophr Bull 1984;10:160-203.
5. Goldman-Rakic, P.S. Prefrontalcorticaldysfunction in workingmemory: therelevance of workingmemory. Psychopathology in the Brain1991 Raven, New York.
6. McGlashan TH, Fenton WS. The positive-negative distinction in schizophrenia. Review of natural history validators. Arch Gen Psychiatry 1992;49:63–72.
7. Elvevåg B, Goldberg TE. Cognitive impairment in schizophrenia is the core of the disorder. Crit Rev Neurobiol 2000;14:1–21.
8. Brown AS, Susser ES, Butler PD, Richardson Andrews R, Kaufmann CA, Gorman JM. Neurobiological plausibility of prenatal nutritional deprivation as a risk factor for schizophrenia. J Nerv Ment Dis 1996;184:71–85.
9. McCollum EV, Simmonds N, Becker JE, Shipley PG. Studıes on Experımental Rıckets:xxı. An Experimental demonstration of the existence of a vitamin which promotes calcium deposition. J Biol Chem 1922;53:293–312.
10. Tuohimaa P. Vitamin D, aging, andcancer. Nutr Rev 2008;(Suppl 10):147-52.
11. Balabanova S, Richter HP, Antoniadis G, Homoki J, Kremmer N, Hanle J, et al. 25-Hydroxyvitamin D, 24, 25-dihydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D in human cerebrospinal fluid. Klin Wochenschr 1984;62:1086-90.
13. Stumpf WE, Bidmon HJ, Li L, Pilgrim C, Bartke A, Mayerhofer A, et al. Nuclear receptor sites for vitamin D-soltriol in midbrain and hindbrain of Siberian hamster (Phodopus sungorus) assessed by autoradiography. Histochemistry 1992;98:155-64.
14. Stumpf WE, O’Brien LP. 1,25 (OH)2 vitamin D3 sites of action in the brain. An autoradiographic study. Histochemistry 1987;87:393-406.
15. Bidmon HJ, Stumpf WE. Distribution of target cells for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the brain of the yellow bellied turtle Trachemys scripta. Brain Res 1994;640:277-85.
16. Musiol IM, Stumpf WE, Bidmon HJ, Heiss C, Mayerhofer A, Bartke A. Vitamin D nuclear binding to neurons of the septal, substriatal and amygdaloid area in the Siberian hamster (Phodopus sungorus) brain. Neuroscience 1992;48:841-8.
17. Eyles DW, Feron F, Cui X, Kesby JP, Harms LH, Ko P, et al. Developmental vitamin D deficiency causes abnormal brain development. Psychoneuroendocrinology 2009;34(Suppl 1):247-57. 
18. Hosseinpour F, Wikvall K. Porcine microsomal vitamin D(3) 25-hydroxylase (CYP2D25). Catalytic properties, tissue distribution, and comparison with human CYP2D6. J Biol Chem 2000;275:34650-55.
19. Sutherland MK, Somerville MJ, Yoong LK, Bergeron C, Haussler MR, McLachlan DR. Reduction of vitamin D hormone receptor mRNA levels in Alzheimer as compared to Huntington hippocampus: correlation with calbindin-28k mRNA levels. Brain Res Mol Brain Res 1992;13:239-50.
20. Zehnder D, Bland R, Williams MC, McNinch RW, Howie AJ, Stewart PM,et al. Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamin d(3)-1 alpha-hydroxylase. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:888-94.
21. Cannell JJ. Autism and vitamin D. Med Hypotheses 2008;70:750-9.
22. McGrath J. Hypothesis: is low prenatal vitamin D a risk-modifying factor for schizophrenia? Schizophr Res 1999;40:173–7.
23. Burne TH, Becker A, Brown J, Eyles DW, Mackay-Sim A, McGrath JJ. Transient prenatal Vitamin D deficiency is associated with hyperlocomotion in adult rats. Behav Brain Res 2004;154:549-55.
24. Eyles D, Brown J, Mackay-Sim A, McGrath J, Feron F. Vitamin D3 and brain development. Neuroscience 2003;118:641-53.
25. Kesby JP, Burne TH, McGrath JJ, Eyles DW. Developmental vitamin D deficiency alters MK 801-induced hyperlocomotion in the adult rat: An animal model of schizophrenia. Biol Psychiatry 2006;60:591-6.
26. Kesby JP, Cui X, O’Loan J, McGrath JJ, Burne TH, Eyles DW. Developmental vitamin D deficiency alters dopamine-mediated behaviors and dopamine transporter function in adult female rats. Psychopharmacology (Berl) 2010;208:159-68.
27. McGrath J. Hypothesis: is low prenatal vitamin D a risk-modifying factor for schizophrenia? Schizophr Res 1999;40:173-7.
28. Robert M. Berne-Matthew N. Levy. Physiology 5.edition. Mosbypress
29. Eyles DW, Smith S, Kinobe R, Hewison M, McGrath JJ. Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain. J Chem Neuroanat 2005;29:21-30.
30. Miyamoto K, Kesterson RA, Yamamoto H, Taketani Y, Nishiwaki E, Tatsumi S, et al. Structural organization of the human vitamin D receptor chromosomal gene and its promoter. Mol Endocrinol 1997;11:1165-79.
31. Gates MA, Torres EM, White A, Fricker-Gates RA, Dunnett SB Re-examining the ontogeny of substantia nigra dopamine neurons. Eur J Neurosci 2006;23:1384-90.
32. Cui X, McGrath JJ, Burne TH, Mackay-Sim A, Eyles DW. Maternal vitamin D depletion alters neurogenesis in the developing rat brain. Int J Dev Neurosci 2007;25:227-32.
33. Naveilhan P, Berger F, Haddad K, Barbot N, Benabid AL, Brachet P, et al. Induction of glioma cell death by 1,25(OH)2 vitamin D3: towards an endocrine therapy of brain tumors? J Neurosci Res 1994;37:271-7.
34. Zou J, Landy H, Feun L, Xu R, Lampidis T, Wu CJ, et al. Correlation of a unique 220-kDa protein with vitamin D sensitivity in glioma cells. Biochem Pharmacol 2000;60:1361-5.
35. Musiol IM, Feldman D. 1,25-dihydroxyvitamin D3 induction of nerve growth factor in L929 mouse fibroblasts: effect of vitamin D receptor regulation and potency of vitamin D3 analogs. Endocrinology 1997;138:12-8.
36. Eyles D, Brown J, Mackay-Sim A, McGrath J, Feron F. Vitamin D3 and brain development. Neuroscience 2003;118:641-53.
37. O’Loan J, Eyles DW, Kesby J, Ko P, McGrath JJ, Burne TH. Vitamin D deficiency during various stages of pregnancy in the rat; its impact on development and behaviour in adult offspring . Psychoneuroendocrinology 2007;32:227-34.
38. Almeras L, Eyles D, Benech P, Laffite D, Villard C, Patatian A, et al. Developmental vitamin D deficiency alters brain protein expression in the adult rat: implications for neuropsychiatric disorders. Proteomics 2007;7:769-80.
39. Feron F, Burne THJ, Brown J. Developmental vitamin D-3 deficienc yalters the adultrat brain. Brain Research Bulletin 2005;65:141-8.
40. RE Kendell, W Adams. Exposuretosunlight, vitamin D andschizophrenia. Schizophrenia Research 2002;54:193-8.
41. Marcelis M, Takei N, vanOs J. Urbanizationand risk forschizophrenia: doestheeffectoperatebeforeoraroundthe time of illnessonset? Psychol Med 1999;29:1197-1203.
42. March D, Hatch SL, Morgan C, Kirkbride JB, Bresnahan M, Fearon P, et al. Psychosis and place. Epidemiol 2008;30:84-100.
43. Bradbury TN, Miller GA. Season of birth in schizophrenia: a review of evidence, methodology, and etiology. Psychol Bull 1985;98:569-94.
44. Davies G, Welham J, Chant D, Torrey EF, McGrath J. A systematic review and meta-analysis of Northern Hemisphere season of birth studies in schizophrenia. Schizophr Bull 2003;29:587-93.
45. Torrey EF, Miller J, Rawlings R, Yolken RH. Seasonality of births in schizophrenia and bipolar disorder: a review of the literature. Schizophr Res 1997;28:1-38.
46. McGrath J, Saha S, Welham J, El Saadi O, MacCauley C, Chant D. A systematic review of the incidence of schizophrenia: the distribution of rates and the influence of sex, urbanicity, migrant status and methodology. BMC Med 2004;2:13.
47. Kalkman HO. The role of the phosphatidylinositide 3-kinase-protein kinase B pathway in schizophrenia. Pharmacol Ther 2006;110:117-34.
48. Stumpf WE, Privette TH. Light, vitamin D and psychiatry. Role of 1,25 dihydroxyvitamin D3 (soltriol) in etiology and therapy of seasonal affective disorder and other mental processes. Psychopharmacology (Berl) 1989;97:285-94.
49. Berk M, Sanders KM, Pasco JA, Jacka FN, Williams LJ, Hayles AL, et al. Vitamin D deficiency may play a role in depression. Med Hypotheses 2007;69:1316-19.
50. Hoogendijk WJ, Lips P, Dik MG, Deeg DJ, Beekman AT, Penninx BW. Depression is associated with decreased 25-hydroxyvitamin D and increased parathyroid hormone levels in older adults. Arch Gen Psychiatry 2008;65:508-12. 
51. Hayes CE . Vitamin D: a natural inhibitor of multiple sclerosis. Proc Nutr Soc 2000;59: 531-5.
52. Ponsonby AL, Lucas RM, van der Mei IA. UVR, vitamin D and three autoimmune diseases--multiple sclerosis, type 1 diabetes, rheumatoid arthritis. Photochem Photobiol 2005;81:1267-75.
53. Knekt P, Kilkkinen A, Rissanen H, Marniemi J, Sääksjärvi K, Heliövaara M. Serum vitamin D and the risk of Parkinson disease. Arch Neurol 2010;67:808-11. 
54. Wang JY, Wu JN, Cherng TL, Hoffer BJ, Chen HH, Borlongan CV, et al. Vitamin D(3) attenuates 6-hydroxydopamine-induced neurotoxicity in rats. Brain Res 2001;904:67-75.
55. Sapolsky RM. Stress, Glucocorticoids, and Damage to the Nervous System: The Current State of Confusion. Stress 1996;1:1-19. 
56. Jorde R, Sneve M, Figenschau Y, Svartberg J, Waterloo K. Effects of vitamin D supplementation on symptoms of depression in overweight and obese subjects: randomized double blind trial. J Intern Med 2008;264:599-609.