Giriş

Multipl Skleroz (MS) santral sinir sisteminin inflamatuvar demiyelinizan bir hastalığıdır (1). Günümüzde genç erişkinlerdeki nörolojik dizabilitenin en sık ikinci nedenidir (2). MS tanısıyla izlenen hastalarda osteoporoz riski normal popülasyona oranla artmaktadır (3). Bu hastalarda, osteoporoz patogenezi multifaktöriyel olup, D vitamini eksikliği, sigara, immobilizasyon ve steroid kullanımı suçlanmaktadır (2,4).

MS’li osteoporotik hastaların tedavisinde, MS’e özgü bir rehber olmamakla birlikte, genel yaklaşım, mevcut osteoporoz rehberlerinin kullanılması yönündedir. Bu bağlamda, farmakolojik ve farmakolojik olmayan tedavi yaklaşımlarına yer verilmektedir. Farmakolojik olmayan yaklaşımlar içerisinde, risk faktörlerinin engellenmesi (sigara vb.) ve bazı yaşam stili modifikasyonları sayılabilir. Farmakolojik yaklaşımlar ise, D vitamininin optimize edilmesi, yeterli kalsiyum desteğinin sağlanması, bifosfonat, stronsiyum ranelat ve denosumab gibi ilaçların kullanımıdır (5,6).

MS’li osteoporotik hastalarda, mevcut osteoporoz rehberleri ışığında, bifosfonat tedavisi sıklıkla kullanılmaktadır. Ancak, bifosfanatların bu hasta grubundaki etkinlikleri ile ilgili net kanıt bulunmamaktadır. Bu çalışmanın amacı, MS’li osteoporotik hastalarda, bifosfonat tedavisinin etkinliğinin değerlendirilmesidir.

Gereç ve Yöntem

Bu çalışmaya, Ocak 2011-Ocak 2014 tarihleri arasında, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Kliniği’nde, osteoporoz tanısı ile kalsiyum-vitamin D desteği ya da bu desteğe ek olarak bifosfonat tedavisi başlanan MS hastaları dahil edildi. Yapılan retrospektif değerlendirme sonucunda, osteoporoz dışında metabolik kemik hastalığı ve/veya kemik metastazının eşlik ettiği malign hastalığı olanlar, herhangi bir nedenle osteoporoz tedavisini yarım bırakmış hastalar, 18 yaşından küçük veya 65 yaşından büyük olan hastalar çalışmadan çıkarıldı.

Hastaların dosyaları incelendikten sonra, yaş (yıl), cinsiyet, boy (cm), kilo (kg), hastalık süresi (yıl), tedavi süresi (yıl), relaps sayısı, kümülatif steroid dozu (gr), Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği (GÖDÖ) skoru, tedavi öncesi ve sonrası femur boynu ve lomber vertebrada, dual enerji x-ışını absorbsiyometre (DXA) ile saptanan kemik mineral yoğunlukları (KMY) ve T skorları ile, tedavi öncesi (0. ay) ve sonrası (12. ay) 25(OH)D (ng/mL) ve C-telopeptid (CTX) (ng/mL) değerleri kaydedildi. Ek olarak, çalışmaya alınan hastalara telefon viziti yapılarak, osteoporoz ile ilgili risk faktörleri sorgulandı. Bu sorgulama ve retrospektif incelemeler neticesinde elde edilen veriler ışığında, Dünya Sağlık Örgütü Kırık Riski Aracı (FRAX) kullanılarak, hastaların 10 yıllık majör osteoporotik kırık ve kalça kırığı olasılıkları hesaplandı.

Verilerine ulaşılabilen hastalar, kullandıkları tedavi tipine göre cinsiyet ve yaş yönünden uyumlu iki gruba ayrıldı. Yalnızca kalsiyum-vitamin D desteği alan hastalar kontrol grubu, kalsiyum-vitamin D desteğine ilaveten bifosfonat kullanan hastalar aktif tedavi grubu olarak değerlendirildi. Çalışmamızdaki primer sonlanım noktası, lomber vertebra ve femur boynu bazal KMY değerinde ve T skorunda, 12 aylık tedavi sonrasında meydana gelen ortalama değişiklikti. Sekonder sonlanım noktası ise 25(OH)D ve CTX düzeylerinde tedavi sonrası meydana gelen ortalama değişimdi. Grupların kendi içlerinde, tedavi sonunda bu parametrelerdeki değişimin anlamlı olup olmadığı, Wilcoxon testi ile değerlendirildi. Gruplar arasındaki ortalama değişim miktarının istatistiksel olarak anlamlılığı ise Mann-Whitney U testi kullanılarak test edildi. Analiz sonucunda, 0,05’den küçük p değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya inklüzyon kriterlerini karşılayan toplam 29 hasta (20 kadın, 9 erkek) dahil edildi. Bu hastaların 14’ü kontrol grubu, 15’i ise aktif tedavi grubuna aitti. Gruplara ait demografik veriler ve bazal değerler Tablo 1’de özetlenmiştir. İki grubun bazal değerleri karşılaştırıldığında, yaş, vücut kitle indeksi, relaps sayıları, kümülatif steroid dozları, kırık riskleri, GÖDÖ skorları, femur boynu KMY ve T değerleri, 25(OH)D ve CTX düzeyleri açısından gruplar arası fark saptanmamıştır. Ancak, hastalık süresinin aktif tedavi grubunda, kontrol grubuna kıyasla, anlamlı olarak daha uzun olduğu; kontrol grubunun ise, lomber vertebral KMY ve T değerlerinin, aktif tedavi grubunun değerlerinden daha iyi olduğu tespit edilmiştir.

Her bir grup ayrı ayrı ele alınıp değerlendirildiğinde, kontrol grubuna ait KMY ve biyokimyasal verilerde tedavi sonrasında, tedavi öncesindeki değerlere göre anlamlı fark bulunmamıştır. Ancak, aktif tedavi grubunun L1-L4 T skorlarının ve D vitamini düzeylerinin, tedavi sonrasında anlamlı oranda arttığı tespit edilmiştir (sırasıyla, p=0,023 ve p=0,007). Aktif tedavi grubuna ait diğer değişkenlerin, tedavi öncesi ve sonrası dönemdeki değerleri karşılaştırıldığında, anlamlı fark bulunmamıştır (Tablo 2).

Biyokimyasal değişkenlerde ve KMY ile ilişkili verilerde, zaman içinde meydana gelen değişim miktarı (delta) Tablo 3’te özetlenmiştir. Buna göre, her bir değişkenin delta değerleri, iki grup arasında karşılaştırıldığında, hiçbir değişken için anlamlı fark saptanmamıştır.

Tartışma

Bu çalışmada, MS tanısıyla takip edilen ve KMY’de azalma nedeniyle tedavi başlanan hastalarda, bifosfonatların etkinliği değerlendirilmiştir. Sadece kalsiyum-vitamin D tedavisi alan hastaların kontrol, bu tedaviye ek olarak herhangi bir bifosfonat tedavisi başlanmış olan hastaların aktif tedavi grubu olarak değerlendirildiği çalışmamızda, her iki grubun bazal demografik verileri ve biyokimyasal değerleri birbirine benzerdi. Ancak, aktif tedavi grubunun lomber KMY ve ilişkili T skorları, kontrol grubundan daha düşüktü. Ek olarak, aktif tedavi grubunda, hastalık süresi kontrol grubununkinden daha uzundu. Bu veriler, MS tanısı ile takip edilen hastalarda, uzun hastalık süresinin, KMY’de azalma ile ilişkili olabileceğine işaret etmektedir. Ayatollahi ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, MS hastalarında KMY ile ilişkili faktörler incelenmiş olup, femoral ve lomber KMY ile hastalık süresi arasında güçlü bir ilişki olduğu tespit edilmiştir (7). Bu durum, hastalık süresi uzadıkça, maruz kalınan MS atak sayısının ve bununla ilişkili olarak kullanılan steroid dozunun artışı ile açıklanabileceği gibi, bu faktörlerden bağımsız olarak, sadece MS ile ilişkili KMY azalışı ile de açıklanabilir (8,9). Nitekim, Moen ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, farklı parametrelerin KMY üzerindeki etkilerini ekarte etmek amacıyla, yeni tanı almış MS ve klinik izole sendrom hastalarında KMY değerlendirilmiş ve bu hasta grubunda kontrollere göre KMY’nin anlamlı ölçüde düşük olduğu tespit edilmiştir (10). Bu veri, MS hastalarında diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak, sadece hastalıkla ilişkili osteoporoza rastlanabileceği görüşünü desteklemekte olup, MS ile osteoporozun ortak etyolojik ve patogenetik faktörlere sahip olmaları ile açıklanabilir (10).

Çalışmamızda, MS hastalarının bir kısmı 1 yıl süre ile kalsiyum-vitamin D desteği alırken, bir kısmı ise ek olarak bifosfonat tedavisi almıştır. Yapılan retrospektif değerlendirme neticesinde, KMY değerleri daha düşük olan hastalara aktif tedavi verildiği görülmüştür. Henüz, düşük KMY’ye sahip MS hastalarının tedavisinde kullanılan rutin bir rehber ya da bu konuda herhangi bir görüş birliği bulunmamaktadır. Ancak, bu tip hastaların tedavisinde çoğunlukla steroid kullanımına bağlı osteoporoz için tasarlanmış tedavi rehberleri yol gösterici olmaktadır (11,12). Bu rehberlere göre, 3 aydan uzun süreli glukokortikoid alan hastalarda kırık riski arttığından dolayı, bu hastalardan halen 5 mg ve üzeri dozlarda glukokortikoid tedavisi almakta olan ya da yine bu dozda tedaviyi en az 3 ay süre ile alması planlanan hastalara osteoporozdan koruyucu tedavi başlanması ve yaşam stili modifikasyonu yapılması önerilmektedir. T skoru ≤ -1 düzeyinde olan hastalarda profilaksi yöntemlerinin, hastaların risk kategorisine göre de aktif tedavi yöntemlerinin uygulanması önerilmektedir (11,12). Koruma amacıyla verilen 1000 mg/gün dozundaki kalsiyum karbonatın, tek başına KMY’de artış sağlayamadığı gözlenmiştir (13). Primer korumada tek başına kalsiyum karbonat yerine, aktif vitamin D analoglarının (alfa kalsidiol ve kalsitriol) daha etkin olduğu tespit edilmiştir (14). Bu bağlamda, osteoporozdan korunma amacıyla, kronik glukokortikoid kullanıcılarına, 0,25-1,0 µgr/gün dozunda alfakalsidiol profilaksisi veya kalsiyum-D vitamini kombinasyonu önerilmektedir (12). Çalışmamızda, sadece kalsiyum-D vitamini kombinasyonu alan kontrol grubunun tedavi öncesi ve sonrası verileri karşılaştırıldığında, ne KMY değerlerinde ne de biyolojik belirteçlerde anlamlı farka rastlanmamıştır.

Glukokortikoide bağlı osteoporozda aktif tedavi ajanı olarak bifosfonatlar sıklıkla kullanılmaktadır. Alendronatın 10 mg/gün dozunda 48 hafta süreyle kullanımının, KMY’de artışa neden olduğu, ancak vertebra fraktür riskini azaltmadığı bildirilmiştir (15). Risedronatın ise, glukokortikoid ile ilişkili osteoporozda, 1 yıl boyunca, 5 mg/gün dozunda kullanılmasıyla, vertebra fraktürü insidansını azalttığı tespit edilmiştir (16,17). Bir başka bifosfonat olan zolendronik asitin ise, yılda bir kez 5 mg intravenöz infüzyonunun, risedronat ile kıyaslandığında, hem lomber hem de kalça KMY’sinde daha fazla artış sağladığı, ancak yeni kırık riskinde anlamlı bir düşüşe neden olmadığı saptanmıştır. Pozolojisi bakımından zolendronik asitin hasta uyumunun daha iyi olduğu, gastrointestinal problemler nedeniyle oral bifosfonatları tolere edemeyen hastalarda alternatif bir tedavi olabileceği belirtilmiştir (18,19).

Tarafımızca yapılan çalışmada, hastalar aktif tedavi olarak çeşitli bifosfonatlar (alendronat, risedronat ve zolendronik asit) almıştır. Aktif tedavi grubunun tedavi sonrasındaki verileri bazal değerlerle karşılaştırıldığında, L1-L4 T skorunda ve 25(OH)D seviyelerinde anlamlı artış olduğu tespit edilmiştir. Ancak, delta değerleri göz önüne alınıp, aktif tedavi grubu ile sadece kalsiyum-vitamin D desteği almakta olan kontrol grubu karşılaştırıldığında, iki grup arasında anlamlı bir farka rastlanmamıştır. Glukokortikoid ile ilişkili osteoporozda, alfakalsidiol ve alendronatın etkinliklerinin karşılaştırıldığı STOP-çalışmasında, 18 aylık tedavi sonunda, alendronatın, glukokortikoide bağlı kemik kaybını önlemede, alfakalsidiolden üstün olduğu tespit edilmiştir (20). STOP-çalışması tamamlandıktan sonra, çalışmaya dahil edilen hastalar 2,7 yıl süre ile takip edilmiştir. Takip sonrasında, hastaların %24’ünde en az bir vertebra fraktürüne rastlanmıştır. Yapılan regresyon analizinde, hastaların STOP-çalışması dahilinde aldıkları medikasyonun (alendronat veya alfakalsidiol), ileriki dönemde gelişecek fraktürler açısından belirleyici olmadığı, aksine yaş ve kümülatif steroid dozunun belirleyici olduğu tespit edilmiştir (21). İmmünobulböz hastalığa bağlı glikokortikoid başlanan hastalarda yürütülen bir çalışmada ise kalsiyum-vitamin D takviyesi ile alendronatın etkinliği karşılaştırılmıştır. On iki aylık tedavi sonunda hastaların KMY değişimindeki yüzdeler karşılaştırıldığında, alendronat grubunda anlamlı ölçüde KMY artışı olduğu tespit edilmiştir (22).

MS’li osteoporotik hastalarda bifosfonatların etkinliğinin değerlendirildiği bu çalışmanın bazı limitasyonları mevcuttur. Öncelikle, çalışmanın retrospektif doğası gereği hastalarının bir kısmının verilerine ulaşılamadığından, çalışmaya dahil edilen hasta sayısı istenilen ölçüde olmamıştır. Hastalar kontrol ve aktif tedavi gruplarına, KMY değerlerinden bağımsız ve randomize bir şekilde dağıtılmamış olup, aksine KMY değerleri düşük olan hastalara bifosfonat tedavisinin başlandığı tespit edilmiştir. Son olarak, aktif tedavi grubundaki hastalara bifosfonatların çeşitli formları başlanmış olduğundan, belli bir bifosfonat tipinin etkinliğinin değerlendirilmesi mümkün olmamıştır.

Sonuç

MS’li osteoporotik hastaların tedavisi konusunda henüz bir rehber bulunmamaktadır. Bu nedenle, bu konuyu ele alan, prospektif randomize kontrollü çalışmaların yürütülmesine ihtiyaç vardır ve bu çalışmalar, ileriki dönemde hazırlanacak rehberler için kanıt niteliği taşıyacaktır.