Giriş

Osteoporoz azalmış kemik kütlesi, kemik dokusunun bozulması, kemik frajilitesinin ve kırılmaya meylin artması ile karakterize sistemik bir iskelet hastalığıdır (1). Günümüzde yaşam süresinin artması ile birlikte kemik hastalıkları içerisinde birinci sıraya yerleşmiş, önemli bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Osteoporozun görülme sıklığı yaşla artmakla birlikte etiyolojik sebeplere bağlı olarak her yaş ve cinsiyette görülebilmektedir (2). Talasemi majör (TM) osteoporoz etiyolojisinde yer alan, hemoglobin molekülünü oluşturan globin zincirlerinden beta globin sentezinin ciddi bir şekilde azalması ya da yokluğu ile karakterize kalıtsal, multisistemik bir hastalıktır (3). Dünya Sağlık Örgütü’nün verilerine göre, dünyada en az 70 milyon talasemi taşıyıcısı vardır ve her yıl en az 42,000 homozigot çocuk dünyaya gelmektedir. Türkiye de hastalığın sık görüldüğü kuşak içinde yer almakta ve taşıyıcı sıklığı ülke genelinde %2-2,5 olmakla birlikte, bazı bölgelerde %10’lara ulaşmaktadır (4). 

Yakın zamandaki terapötik yaklaşımlarla talasemili hastalardaki yaşam süresi ve kalitesi artmış, bununla birlikte patolojik kırıklara sebep olabilen osteoporoz, hastalığın en önemli iskelet bulgusu ve morbidite sebebi haline gelmiştir (5,6). İyi tedavi edilen talasemi majörlü hastalarda bile osteoporoz prevalansının %40-50 (3,5), kırık prevalansının %38-41 olduğu bildirilmiştir (7,8). 

Bu çalışma da hastanemizde düzenli olarak takip ve tedavi edilen TM’li çocuk hastaların kemik sağlığının biyokimyasal parametreler ve kemik mineral yoğunluğu (KMY) ölçülerek değerlendirilmesi, gelişebilecek osteoporoz yönünden erken tanı ve önleyici tedbirlerin alınmasının vurgulanması amaçlandı.

Gereç ve Yöntem

Çalışmamız için hastanemiz etik kurulundan izin alındı. Çalışmaya katılan tüm hasta ve/veya ebeveynlerinin imzalı onamları alındı. Çalışmaya hastanemiz çocuk hematoloji polikliniği ve hastalığa sekonder kas-iskelet sistemi problemleri nedeniyle fizik tedavi ve rehabilitasyon polikliniğinde takip edilen TM’li 18 yaş altı gönüllü çocuklar dahil edildi. Düzenli tedavi almayanlar, osteoporozu önleyici (Ca ve D vitamini ) veya tedavi edici (bifosfanatlar vb.) herhangi bir ilaç kullananlar çalışma dışı bırakıldı. Hastaların yaş, cinsiyet, transfüzyon sıklığı, kullandığı şelatör ve ilaçlar sorgulanarak kaydedildi. Boy ve kiloları ölçüldü. Vücut kitle indeksleri (VKİ) hesaplandı. Transfüzyon öncesi alınan kanlarından hemoglobin (Hb), ferritin, açlık kan şekeri (AKŞ), alanin aminotrensferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), kalsiyum (Ca), fosfor (P), alkalen fosfataz (ALP), tiroid stimülan hormon (TSH), serbest tiroksin (sT4) ve intakt paratiroid hormon (iPTH) değerlerine bakıldı. 

KMY dual enerji X-ray absorbsiyometri yöntemi (Hologic QDR-4500 WA model) (DXA) kullanılarak lomber vertebra ve femurdan ölçüldü. DXA Z-skoru <-2 olanlar osteoporoz olarak kabul edildi (1). 

İstatistik değerlendirmeleri Statistical Package for Social Sciences 17,0 paket (SPSS, Inc., Chicago, USA) programı kullanılarak yapıldı. Tanımlayıcı istatistiksel metot ve bağımsız örneklem t test kullanıldı. Tüm sonuçlar ortalama ± standart sapma olarak ifade edildi. Parametreler arasındaki ilişkiler Pearson korelasyon analizi ile değerlendirildi. P değerinin 0,05'in altında olması durumunda sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 

Bulgular

Hastanemizde TM nedeni ile düzenli takip ve tedavi edilen toplam 17 hastanın 16’sı (6 kız,10 erkek) çalışmamıza gönüllü olarak katıldı. Üç hasta (1 kız, 2 erkek) Ca ve D vitamini kullandığı için çalışma dışı bırakıldı, 13 hasta (5 kız, 8 erkek) çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya dahil edilen hastaların yaş ortalaması 7,85±3,17 (3,90-13,90) yıl olup, boyları 120,92±17,12 (95-153) cm, kiloları 22,34±8,51 (11-40) kg ölçüldü. VKİ 14,68±1,93 (10,90-17,80) kg/m2 olarak hesaplandı. Hastaların kan transfüzyonu alma süreleri 13,92±1,75/yıl (13-17/yıl) idi. Demir şelasyon tedavisi olarak tüm hastalar oral deferasiroks (20-40 mg/kg/gün) almaktaydılar. Hastaların Hb’leri 7,77±1,13 (5,1-9,5) g/dL olup tüm hastaların değerleri normalden (N:12,2-18,1 g/dL) düşüktü. Ferritin 1202,84±1275,22 (201-4853) ng/ml olup sadece 2 hastanın değeri normal (N:13-300 ng/ml) sınırlarda, 11 hastanın değeri normalden yüksek bulundu. AKŞ 101,54±11,79 (80-120) mg/dL olup 4 hastanın değerleri normalden (N:74-106 mg/dL) hafif yüksekti. ALT 31,23±16,22 (14-74) U/L olup 1 hastanın değeri normalden (N:10-49 U/L) yüksekti. AST 38,61±18,62  (18-90) U/L olup 5 hastanın değeri normalden (N:15-37 U/L) yüksekti. Ca 9,13±0,33 (8,70-9,90) mg/dL olup tüm hastaların değerleri normal (N:8,5-10,1 mg/dL) sınırlardaydı. P 4,94±0,61 (3,7-6,1) mg/dL olup 5 hastanın değeri normalden (N:2,4-5,1 mg/dL) yüksekti. ALP 212,15±44,25 (132-280) IU/L olup tüm hastaların değerleri normal (3-15 yaş N:90-300 IU/L) aralıktaydı. TSH 2,92±0,98 (1,2-4,7) uIU/mL olup tüm hastaların değerleri normal (N: 0,7-6,4 uIU/mL) sınırlardaydı. sT4 1,00±0,21 (0,7-1,4) uIU/mL olup 1 hastanın değeri normalin (N: 0,8-2,0 uIU/mL) hafif altındaydı. iPTH 54±26,17 (29-107) pg/mL olup 4 hastanın değeri normalden (N:9-52 pg/mL) yüksekti (Tablo 1).

Hastaların lomber KMY değerleri 0,464±0,108 (0,312-0,634) g/cm2, femur KMY değerleri 0,581±0,114 (0,391-0,813) g/cm2 olarak ölçüldü. Lomber bölge KMY değerleri, femur bölgesi KMY değerlerine göre anlamlı derecede düşük bulundu (p=0,013). Tüm hastaların lomber bölge DXA Z-skorları ve 5 yaş üstü hastaların total femur DXA Z-skorları cihaz tarafından hesaplandı, 5 yaş altı hastaların total femur DXA Z- skorları hesaplanamadı. On üç hastanın lomber bölge DXA Z-skorları -2,44±1,60 [(-6,7)-(-0,10)], 10 hastanın total femur DXA Z-skorları -0,93±1,19 [(-3,5)-(1,10)] olarak saptandı. Hastaların %69’nun lomber bölgesinde, %10’unun femur bölgesinde osteoporoz tespit edildi (Tablo 2).
Hastaların lomber ve femur DXA Z-skoru ile yaş (Tablo 3); lomber ve femur KMY değerleri ile VKİ, Hb, ferritin, AKŞ, ALT, AST, Ca, P, ALP, sT4 ve iPTH değerleri arasındaki ilişki iki yönlü Pearson korelasyon analizi ile araştırıldı (Tablo 4). 

Hastaların lomber KMY değerleri ile femoral KMY değerleri arasında (p=0,002), lomber KMY değerleri ile VKİ arasında (p=0,038) ve femoral KMY değerleri ile VKİ arasında anlamlı pozitif ilişki (p=0,033), femoral KMY değerleri ile iPTH arasındaki anlamlı negatif ilişki (p=0,021) saptandı. Lomber ve femoral KMY değerleri ile yaş, Hb, ferritin, AKŞ, ALT, AST, Ca, P, ALP, sT4 ve lomber KMY ile iPTH arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı.

Tartışma

Osteopeni ve osteoporoz TM’li hastalarda her iki cins ve her yaşta önemli bir morbidite nedenidir. Talasemili hastalarda osteoporoz patogenezinde genetik ve kazanılmış birçok faktör suçlanmaktadır. Genetik nedenler arasında, kollajen tip la1 (COLIA1) geninin Sp1 bölgesindeki polimorfizmin TM'lilerde ciddi osteoporozla ilişkili olduğu, ayrıca vitamin D reseptör (VDR) BsmI ve Fokly polimorfizminin de TM'li hastalarda kemik mineralizasyonun-da bozulma ve KMY düşüklüğünde etkili olduğu gösterilmiştir (5). Kazanılmış faktörler olarak; artmış inefektif eritropoeze bağlı kemik iliği ekspansiyonu sonucu kortikal ve trabeküler kemiğin incelmesi, kalsiyum ve fosfor metabolizma bozuklukları, düşük PTH düzeyi, düşük 1,25-(OH)2-vitamin D3 düzeyi, hipogonadotropik hipogonadizm, GH/IGF-1 eksikliği, gecikmiş puberte, hipotiroidi, diabetes mellitus, artmış osteoklast fonksiyonu ve azalmış osteoblast fonksiyonu, kan transfüzyonlarına ikincil olarak gelişen demir aşırı yükü, desferrioksamin şelasyon tedavisinin toksik etkisi, erkek cinsiyet, sedanter yaşam tarzı talasemideki osteoporoz nedenleri arasında sıralanmaktadır (5,9,10,11).
Düzenli ve yeterli transfüzyon ve şelasyon tedavisi alan, hormon replasmanı yapılan TM’li hastalarda bile kemik döngüsündeki dengesizlik yıkım yönünde devam etmekte ve KMY’de ciddi azalmalarla sonuçlanmaktadır. Haidar ve ark. (5) iyi tedavi edilen TM’li hastalarda osteoporoz prevalansının %40-50 olduğunu bildirmişlerdir. Pirinççioğlu ve ark. (6) TM’li çocuklarda osteoporoz oranını %62, Baytan ve ark. %61,3 (12), Bielinski ve ark. (13) %55 olarak bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda da düzenli transfüzyon ve şelasyon tedavisi alan hastaların %69’unda osteoporoz tespit edildi. 
TM' li hastalarda lomber vertebralarda KMY azalması femoral bölgeye oranla daha fazladır (6,14,15). Literatüre uyumlu olarak hastalarımızın lomber omurga KMY ölçümleri, femur KMY ölçümlerine göre anlamlı derecede daha düşük bulundu (p=0,013). 
Mahachoklertwattana (14), Lasco (15) ve Yiğitoğlu (3) da çalışmalarında benzer sonuçlar bildirmişlerdir. Bu durumun inefektif eritropoeze bağlı kemik iliği genişlemesinden lomber vertebra gibi trabeküler kemiklerin, kortikal kemiğe oranla daha fazla etkilenmesi sebebiyle geliştiği ileri sürülmüştür (6,14). Bizim sonuçlarımız da bu görüşü destekler niteliktedir. 
TM’li hastalarda, hastalığın patogenezine ve uygulanan tedavilere sekonder gelişen problemlere bağlı olarak yaşla birlikte osteoporoz insidansı artar. Literatürde daha önce yapılmış farklı çalışmalarda da KMY Z- skorları ile yaş arasında negatif ilişki (13) ve yaşla artış gösteren osteoporoz insidansı bildirilmiştir (6,16). Baytan ve ark. (12) TM’li hastalarda yaptıkları çalışmada 0-9 yaş grubunda osteopeni-osteoporoz insidansını %60, 10-19 yaş grubunda %72,2, 20 yaş üzerinde %100 olarak bulmuşlar ve yaşla birlikte osteoporoz oranının arttığını bildirmişlerdir. Biz de çalışmamızda literatür sonuçlarına benzer şekilde 0-9 yaş grubunda osteoporoz insidansını %55,5, 10-15 yaş grubunda %75 olarak bulduk. Fakat çalışmamızın korelasyon analizinde lomber ve femoral KMY Z-skorları ile yaş arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptamadık. Bunun sebebi çalışma yaptığımız grubun hasta sayısının sınırlı, yaşlarının çok küçük ve yaş aralığının dar olması olabilir. 
Vücut ağırlığı kemik kütlesinin önemli belirleyicilerindendir. Ağırlık iskelet üzerine mekanik yük bindirerek kemik yoğunluğunun artmasına sebep olmaktadır (2). Literatürde VKİ ile KMY arasında pozitif ilişki bildirilmiştir (6,17). Hastalarımızın VKİ'leri ile lomber ve femoral KMY değerleri arasında anlamlı pozitif ilişki saptandı (p=0,038; p=0,033). Sonuçlarımız literatür bilgisi ile uyumluydu. 
TM’li hastalarda bazal Hb düzeyleri 7-11 g/dl arasında değişir (18). Düşük Hb'ye bağlı kronik doku hipoksisi nedeniyle kemik gelişiminde bozulma (3) ve artmış kemik iliği eritropoetik aktivitesi nedeni ile kemik medullasının genişleyip korteksin incelmesi osteoporoz gelişiminde rol alan faktörler arasında kabul edilmektedir (14). Bununla birlikte literatürde kemik iliği eritropoetik aktivite oranı ile KMY arasında bir korelasyon bildirilmemiştir (17). Tedavi almayan veya yetersiz transfüzyon yapılan hastalarda kemik kaybının şiddetini tahmin etmede Hb düzeyi belirleyici faktörler arasında olabilir (17). Fakat düzenli ve yeterli transfüzyon alan hastalarda Hb düzeyi transfüzyonu takiben saatler içinde değişmekte ve ölçülen değerler kısa süreli belirteçler olarak kalmaktadır. Oysa kemik formasyonundaki değişiklik için en az 3-6 ay gerekmekte ve bu süre içerisinde düzenli ve yeterli tedavi alan hastaların Hb değerleri sürekli farklı seviyelerde seyretmektedir. Bu sebeple düzenli ve yeterli tedavi alan hastalarda Hb düzeyi ölçümünün, KMY’deki değişikliği öngörmede katkısı sınırlıdır (17). 
Hastalarımızın tümünün transfüzyon öncesi Hb değerleri normalden düşük olup, TM'li hastalarda beklenen düzeylerdeydi. Lomber ve femoral KMY değerleri ile Hb değerleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Bunun sebebi hastalarımızın hepsinin düzenli ve yeterli transfüzyon tedavisi alıyor olması olabilir. Literatürde bizim sonuçlarımızı destekler şekilde transfüzyon öncesi ortalama hemoglobin değeri ile KMY arasında ilişki olmadığını bildiren çalışmalar mevcuttur (13,19). 
Artmış serum ferritin düzeyleri, özellikle transfüzyon bağımlı TM'lilerde, kemikler dahil organlarda demir depolanmasına işaret eder. Kemiklerde fazla demir birikimi osteoid sayı ve aktivasyonunu ve kemik mineralizasyonunu bozarak, osteoporoza yol açabilir. Bununla birlikte serum ferritin seviyesi ile KMY arasında korelasyon yoktur (14). Çalışmamızda hastalarımızın %85’inin ferritin düzeyi normalden yüksek olup, ferritin düzeyi ile lomber ve femoral KMY değerleri arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Literatürde serum ferritin seviyesi ile KMY arasında korelasyon olmadığını bildiren yayınlar mevcut olup (4,13,16,19), bu bilginin aksine serum ferritin seviyesi ile KMY arasında negatif ilişki olduğunu bildiren yayın da mevcuttur (6). 
TM’li hastalarda tüm vücutta olduğu gibi karaciğerde de progresif demir birikimi yaşla korele olarak doku hasarına ve işlevlerinde bozulmaya sebep olmaktadır (20). Karaciğerde D vitamini metabolizmasının bozulması osteoporoz gelişimine katkı sağlamaktadır. Karaciğer doku hasarının kesin teşhisi biyopsi ile konmakla birlikte, karaciğer enzim yükseklikleri de doku hasarından şüphelenmemiz için yol gösterici olabilmektedir (6,20). Hastalarımızın %92’sinin ALT, %62’sinin AST değerleri normal olup, %31 hastanın AST değerleri hafif yükselmişti. Çalışmamızda lomber ve femoral KMY değerleri ile AST ve ALT değerleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. İngilizce ve Türkçe literatürde TM'li hastalarda AST ve ALT değerleri ile KMY arasındaki ilişkiyi araştıran yalnızca bir çalışma bulabildik. Bu çalışmada hastaların karaciğer enzimlerinin kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek olduğu ve AST ile femoral KMY arasında negatif ilişki olduğu bildirilmiştir (6). Hastalarımızın yaşlarının küçük olması, düzenli ve yeterli tedavi almaları sebebiyle karaciğer hasarı gelişmediğini, bu sebeple KMY ile karaciğer enzimleri arasında bir ilişki bulamadığımızı düşünüyoruz.
Talasemili hastalarda endokrin bozukluklar, karaciğer hasarına bağlı D-vitamini metabolizmasında bozulma, demir şelasyon ilaçlarına bağlı barsaktan Ca ve P emiliminin bozulması (6,12) gibi faktörler Ca-P-ALP metabolizmasında dengesizliklere sebep olabilmekte, bu da KMY’de azalmayla sonuçlanabilmektedir (6). Hastalarımızın tümünde Ca ve ALP değerleri normal sınırlarda iken, %38’de P değeri hafif yüksek bulundu. Literatürde TM’li hastalarda yapılan çalışmalarda serum Ca, P ve ALP düzeyleri için farklı sonuçlar bildirilmiştir. Bizim sonuçlarımıza benzer şekilde TM'li hastaların serum Ca seviyelerinin normal olduğunu bildiren çalışmalar olduğu gibi (21,22), hipokalsemi geliştiğini bildiren çalışmalar da mevcuttur (13,14). Literatürde bizim sonuçlarımızı destekler şekilde P değerlerinin yüksek olduğunu bildiren çalışmalar (23,24) veya bizim çalışmamızın aksine normal (21,22) olduğunu bildiren çalışmalar da vardır. Mahachoklertwattana ve ark. talasemili çocuk-adelosan hastaların ALP düzeylerini normal (14), Pirinççioğlu ve ark. ALP düzeylerini normalden düşük olarak bildirmişlerdir (6). Literatürde TM'li hastalarda Ca, P ve ALP ile ilgi yapılmış olan çalışmaların sonuçlarındaki bu faklılığın, hastaların yaşlarının, hastalık sürelerinin, aldıkları şelatör tedavi süresinin ve gelişmiş olan endokrin patolojilerin farklı olmasından kaynaklandığını düşünüyoruz. Çalışmamız korelasyon analizinde KMY değerleri ile Ca, P ve ALP arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Bizim sonuçlarımızı destekler şekilde Aslan ve ark. da TM'li hastalarda serum Ca, P ve ALP seviyesi ile KMY arasında bir ilişki olmadığını bildirmişlerdir (25). 
TM’li hastalarda kronik anemi, hipoksi ve demir birikimine ikincil endokrin bozukluklar genellikle birinci dekattan sonra görülmeye başlamakta ve yaşla korele olarak artmaktadır (26). Aydınok ve ark. (27) TM’li hastaların %60’ında, Güler ve ark. (28) %73,9’unda endokrin anormallikler bildirmişlerdir. Tiroid bezi ve hipotalamus-hipofiz-tiroid eksenine ait bozukluklar talasemi majörlü hastaların klinik izlemi sırasında karşılaşılabilecek endokrin komplikasyonlar içinde yer almaktadır. Özellikle yaşamın ikinci dekadında ortaya çıkmakta ve genellikle demir birikimine ikincil diğer komplikasyonlarla birlikte gitmektedir (4,26,29). Bizim hastalarımızın tümünün tiroid fonksiyonları normal olup bunun sebebi hastalarımızın yaş ortalamasının küçük olması olabilir. Literatürde bizim sonuçlarımıza benzer şekilde TM’li çocuk hastaların tiroid fonksiyonlarının normal olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur (6,17). 
TM’li hastalarda paratiroid bezlerine ait komplikasyonlara daha az rastlanmaktadır. Semptomatik paratiroid hastalığı nadir olmakla birlikte özellikle 15-16 yaş üzerindeki hastalarda sıklıkla hipokalsemi ve hiperfosfatemi saptanmaktadır (4). Çalışmamızda hastaların %31’inin iPTH değeri normalden yüksek bulundu. Femoral KMY ile iPTH değerleri arasında anlamlı negatif ilişki saptandı (p=0,021). Bizim sonuçlarımıza benzer şekilde Pirinççioğlu ve ark. (6) da TM’li çocuk hastaların %30’unda iPTH değerini normalden yüksek bulmuş ve KMY ile iPTH değerleri arasında negatif ilişki olduğunu bildirmişlerdir. Mahachoklertwat-tana ve ark. (14) da çalışmalarında iPTH düzeylerini yaş uyumlu sağlıklı kontrollerden yüksek bulmuşlardır. Aslan ve ark. TM'li hastalarda serum PTH seviyesini yüksek bulmuş fakat PTH ile KMY arasında bir ilişki olmadığını bildirmişlerdir (25). 
Talasemide diyabet hipogonadizmden sonra en sık görülen endokrin komplikasyonlardan biridir. Diyabet sıklığı %2,3-24 arasında bildirilmektedir (4,30). Pankreas interstisyel hücrelerinde demir depolanması, fazla kollajen depolanmasına ve mikrodolaşımda bozukluklara yol açar. Bozulmuş doku oksijenizasyonu zamanla insülin eksikliğine neden olur (4,31). Bozulmuş glukoz toleransının ortalama başlangıç yaşı 20’li yaşlardır (4,32). 
Hastalarımızın %31’inin AKŞ değerleri normalden hafif yüksek olup, hiçbirinde diyabetik semptomlar mevcut değildi. Çalışmamızda lomber ve femoral KMY ile AKŞ değerleri arasında ilişki saptanmadı.
Sonuç olarak, TM’li çocuk hastalarımızda, düzenli transfüzyon ve şelasyon tedavisi almalarına ve henüz herhangi bir endokrin bozukluk gelişmemiş olmasına rağmen, osteoporoz görülme oranı beklenenden daha yüksekti ve KMY’deki azalma çok erken yaşlarda başlamıştı. TM'li çocuk hastaların rutin takipleri sırasında KMY ve metabolik kemik profilinin yakından izlenmesi ve koruma amaçlı yeterli kalsiyum alımı, güneşlenme ve egzersiz önerilmesinin, D vitamini veya hormonal yetersizliği olan olgularda tedavi amaçlı takviye yapılmasının uygun olacağını düşünüyoruz.