Giriş

İlk olarak pediatri profesörü Antoine-Bernard Marfan tarafından 5 yaşındaki bir kız çocuğunda uzun ince parmaklar ve iskelet anomalileri olarak tariflenen MFS (1), 15. kromozomdaki fibrillin-1 gen mutasyonu sonucu gelişen, her iki cinsiyeti etkileyen, otozomal dominant geçiş gösteren, mutisistemik konnektif doku hastalığıdır (2,3). %25-%30 olguda sporodik mutasyonlar görülebilir (4). Prevalansı 10.000’de 2-3 kişi olarak değişmektedir (5,6). 

MFS’nin major klinik bulguları kardiyovasküler, oküler ve iskelet sisteminden oluşan 3 major sistem tutulumu ile ilgilidir (5,7). Potansiyel kardiyovasküler sistem patolojileri aort dilatasyonu, mitral kapak prolapsusu, pulmoner arter dilatasyonu, aort diseksiyonu, atrial septal defekt, patent duktus arteriosus gibi sıklıkla yaşamı tehdit edebilen patolojilerdir (5,8). Oküler sistemde miyopi, astigmatizm gibi kırma kusurları sık olarak görülürken, %60 hastada lens ektopisi gözlenir. Bu hastalarda retinal ayrılma, glokom, erken katarakt gelişimi riski artmıştır (4,8,9). İskelet sistemi bulguları ise artmış boy ve kol uzunluğu, göğüs deformiteleri (pektus ekskavatum veya karinatum), eklem laksitesi, vertabral kolon deformiteleri (skolyoz veya torasik lordoz), yüksek damak, dar çene, pes planus, araknodaktili, asetabular protrüzyon ve KMY’de azalmadır (2,4,5,8,10). Ayrıca bel ve proksimal bacak ağrısı, güçsüzlük, his kaybına neden olan dural ektazi (dural sakın gerilmesi) gibi sinir sistemi, spontan pnömotoraks ve bül oluşumu gibi pulmoner sistem, stria ve rekürren herniasyon oluşumuna neden olan cilt patolojileri de diğer sistem tutulumlarıdır (4,5,11). 

Aort diseksiyonu, konjestif kalp yetmezliği, kalp kapağı hastalıkları %90 fazladan hastada ölüm nedenidir (12). Son yıllarda β bloker ve kalsiyum kanal blokerlerinin kullanımı, uygulanan kardiyotorasik cerrahi yöntemler neticesinde kardivasküler komplikasyonlar önlenerek MFS’de beklenen yaşam ömrü uzatılmştır (5,12). Bu nedenle hayatta kalan hastalarda, hastaların morbiditelerini en aza indirerek yaşam kalitelerini arttırmak önemlidir. 

Osteoporoz tedavi edilmediği takdirde kırıklarla sonuçlanan, hastalarda ağrı ve yaşam kalitesinde azalmaya neden olabilen, tanı ve tedavisi mümkün bir hastalıktır. Bu yazıda MFS olan hastamızda saptadığımız KMY azalmasına dikkat çekmek için, olgumuza yaklaşımımızı sunmayı ve MFS’de osteoporoz nedenleri ile izlemde dikkat edilecek noktaları literatür eşliğinde irdelemeyi amaçladık. 

Olgu

Bel ve sağ bacakta ağrı yakınması ile polikliniğimize başvuran 29 yaşındaki erkek hasta, 3-4 aydır olan mekanik karakterde ağrı tarifliyordu. Olgumuz uzun boylu, zayıf yapıda olup tipik MFS görünümüne sahipti. Dorsalde açıklığı sağa, lomberde açıklığı sola bakan skolyozu mevcuttu (Resim 1 ve 2). Yapılan muayenesinde bel hareketleri tüm yönlere açık ama ağrılı, sinir germe testleri negatif ve nörolojik defisiti yoktu. Özgeçmişinde nefrolitiazis öyküsü mevcuttu. Ayrıca assendan aort anevrizması ve aort yetmezliği nedeniyle opere edilmiş olup, warfarin sodyum 5 mg/gün (Coumadin, Eczacıbaşı) ve metoprolol süksinat 50 mg/gün (Beloc ZOK, AstraZeneca) kullanmaktaydı. Daha önceden yapılmış olan MRG’de spinal kanalda ileri derecede genişlemeye neden olan perinöral kistler izlenmekte olup, bel ve sağ bacak ağrısını açıklayacak kök basısı yoktu. 
Olgunun MFS olması nedeniyle bu hastalığın sekonder osteoporoza sebep olabileceğini düşündüğümüz için hastamızda osteoporoz varlığını araştırdık. Bu amaçla hastamızın KMY ölçümünü ve laboratuvar tetkiklerini yaptık. KMY ölçümleri (gr/cm2) DXA tekniği (Lunar Prodigy Advance, GE, Madison, WI USA) ile yapıldı. L2-L4 KMY 0.857 gr/cm2, z skoru -3.1; femur boyun KMY 0.911 gr/cm2, z skoru -1.2; femur total KMY 0.721 gr/cm2 z skoru -2.6 idi. Laboratuar testlerinde akut faz reaktanları, hemogram ve kan biyokimya değerleri normal iken 24 saatlik idrar kalsiyum ve fosfor değerleri ise yüksekti (sırasıyla 520 mg/gün ve 1340 mg/gün).

Olgunun başvuru nedeni olan bel ve bacak ağrısına yönelik fizik tedavi ve egzersiz programı düzenlendikten sonra yaşa göre beklenenden düşük KMY olduğu için 70 mg/hafta alendronat tedavisine başlayarak osteoporoz polikliniğimizde takibe alındı. Tedavinin 1. yılında KMY ölçümünü tekrarlandı ve L2-L4 KMY 0,956 gr/cm2, z skoru -2,5, femur boyun KMY 0,841 gr/cm2, z skoru -1,8; femur total KMY 0,770 gr/cm2 z skoru -2,3 olarak saptandı. Olgumuzun genç ve aktif olması, daha önce geçirilmiş osteoporotik kırık öyküsü olmaması nedeniyle besinlerle takviye ve egzersizler konusunda önerilerde bulunarak ilaçsız takibe aldık. Bir yıllık takip sonrasında KMY ölçümünü tekrar yaptırıldı. L2-L4 KMY 0,957 gr/cm2, z skoru -2,6, femur boyun KMY 0,800 gr/cm2, z skoru -2,1; femur total KMY 0.767 gr/cm2 z skoru -2,3 olarak bulunarak vertebra ve femur KMY’de azalma olduğu görüldü (Tablo 1). Olgumuz ilaçsız kaldığı süre içinde KMY’de azalma olması, hem hastalığının hem de kullandığı oral antikoagülan tedavinin osteoporoza yol açması nedeniyle tekrar alendronat 70 mg/hafta başlandı. 

Tartışma

MFS fibrillin-1 genindeki mutasyon sonucu gelişen multisistemik bir bağ dokusu hastalığı olup, hastalardaki genetik ve biyokimyasal defektler KMY’nin azalmasına ve kırık riskinde artışa sebep olabilmektedir. Fibrillin-1 glikoprotein olup, kemik dahil bir çok konnektif dokuda bulunur. İnsan kültürlerinde periostun dış yüzünde ve yeni kemik yüzeyindeki osteoblastik tabakada elde edilmiştir (5). Fibrilin EGF’ye benzer kısım, 8-sistein rezidü kısımlarından ve TGF-ß bağlayan proteinlerden oluşur. MFS’da fibrillin EGF kısımlarında mutasyonlar görülmüş olup, Ca bağlanmasını bozarak doruk kemik kütlesinde azalmaya neden olduğu belirtilmektedir (5,9,13).

Düşük doruk kemik kütlesi osteoporoz için bir risk faktörüdür (14). Çocukluk ve büyüme çağlarında doruk kemik kütlesinin oluşumunda egzersiz ve Ca tüketimi önemli faktörlerdir. Bu hastalar çocukluk ve genç erişkinlik dönemlerinde kas iskelet sistemi ağrıları ve aort rüptürü riski nedeniyle yarışmalı sporlardan kaçınmaları tavsiye edildiği için egzersiz yapmaları kısıtlanarak iskelet yüklenmesi az olur. Bu nedenle MFS’li çocuklarda yeterli kemik kütlesi oluşamayabilir (13).

Osteoporoza neden olabilecek bir diğer faktör ise bizim hastamızda olduğu gibi kardiyovasküler komplikasyonların önlenmesi amacıyla kullanılan antikoagülan tedavilerdir. Warfarin gibi oral antikoagülanlar vitamin K’nın geri dönüşümünü engelleyerek, vitamin K antagonisti olarak görev alırlar. Vitamin K ise aynı zamanda gamma-karboksi glutamat sentezlenmesinde rol oynar. Osteokalsinde gamma-karboksi glutamat içerir ve karboksillenmiş osteokalsin kemiğin hidroksi apatit matriksine kalsiyum bağlanması ile aktive olarak kemik formasyonunda major rol oynar. Warfarinin vitamin K’yı inhibe etmesi ile osteokalsinin karboksilasyonu engellenecektir. Sonuçta vitamin K’nın KMY üzerinde pozitif etki yaratarak kırık riskini azaltma özelliği ortadan kalkacaktır (15,16).

Carter ve ark. (13) MFS olan 25 erişkin hasta ile yaptıkları çalışmada yaş ve cinsiyet eşleştirilmiş sağlıklı kontrollere göre KMY’nin lomber ve femurda azaldığını, cinsiyetlere göre alt grup analizleri yapıldığında ise kadınlarda femur boyun ve totalde azalma olurken, erkeklerde yalnızca femur boynunda istatistiksel olarak azalma tespit ettiklerini, vertebra ve femur totalde azalma olmakla beraber bunun istatistiksel anlamlılığa ulaşmadığını belirtmişlerdir (13). Moura (3) ve Le Parc ve ark. (17) her iki cinsiyette kalça ve el bilek KMY’de azalma olduğunu bu kaybın kortikal kemikte daha belirgin olduğunu belirtmişlerdir. Başka bir çalışma da ise erkek MFS hastaların kadın MFS hastalarına göre KMY değerlerini femur ve tüm vücut ölçümlerinde daha düşük bulmuşlar, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırdıklarında ise kadınlar normal sınırlar içinde bulunurken, erkeklerde femur boynunda osteopeni bulduklarını belirtmişlerdir (5). Bizim olgumuzda ise hem vertebra hem de femur KMYölçümlerinde azalma mevcuttu. Olgumuza 1 yıl alendronat tedavisi verdiğimizde KMY’nin hem femur total hem de vertebral KMY’sinde artış olduğunu, ancak bu etkinin 1 yıllık ilaçsız takip sürecinde tekrar azalma gösterme eğiliminde olduğunu gözlemledik. Olgumuzun genç, aktif olmasına ve kırık öyküsünün olmamasına rağmen ilaçsız kaldığı dönemde tekrar KMY’sinde azalma olduğu, buna hastalığının ve kullanmaya devam ettiği oral antikoagülan tedavinin neden olabileceği düşünülerek z skoru beklenen yaş ile uyumlu kabul edilen -2 ve üzeri değere ulaşana kadar ilaç kullanmasının uygun olacağına karar verilerek tekrar alendronat tedavisine başladık.

Bu hastalarda osteoporoz tedavisindeki zorlukların yanı sıra literatürde MFS’de hastaların uzun boylu, uzun kemikli ve düşük yağ oranlı olması nedeniyle KMY ölçüm sonuçlarını DXA cihazının dataları ile karşılaştırmanın yanıltıcı sonuçlara neden olabileceğine dair görüşler bulunmaktadır (18). Giampietro ve ark. MFS’li hastaların uzun boylu olmaları nedeniyle artefaktlara sebep olup, ölçüm sonuçlarında hatalara neden olabileceğini, ayrıca DXA’nın vertebranın enini ve boyunu ölçerek alansal bir ölçüm yaptığını ancak vertebral hacmi değerlendirmediğini, MFS’de ise yaş, cinsiyet, boy ve kilo eşleşmiş kontrollere göre vertebranın boyu, kesitsel alanı gibi morfolojik özelliklerin farklı olabileceği nedeniyle iskelet büyüklüğünden etkilenmeyen QCT ile 3 boyutlu ölçüm yapmanın daha doğru sonuçlar verebileceğini vurgulamışlardır (5,19). 

Osteoporozun istenmeyen bir sonucu kırıklara neden olmasıdır. MFS’de ise kırıklarda artış olduğuna dair çelişkili sonuçlar bulunmaktadır. Aynı grubun 2 farklı çalışmasında travma ile ilişkili veya düşük enerjili kırık oranı %10 ve %24.6 olarak belirtilirken (3,17), MFS’li hastalarda kırık riskinde belirgin artış görülmeyen yayınlar bulunmaktadır (5). Hindocha ve ark. MFS olan bir olgularında femur boynunda atravmatik kırık geliştiğini, azalmış KMY’nin atravmatik kırıklar için MFS’de risk faktörü olabileceğini belirtmişlerdir (20).

Sonuç olarak MFS çok çeşitli iskelet sistemi anomalilerinin yanı sıra KMY’da azalmaya neden olan sebep olan bir hastalıktır. Bu hastalarda kemik kaybını engellemek ve tedavi etmek için geliştirilmiş önerilere ihtiyaç vardır.

Kısaltmalar
MFS: Marfan sendromu
KMY: Kemik mineral yoğunluğu
DXA: Dual enerji X-Ray absorbsiyometri
mg: miligram/gün
mg/gün: miligram/gün
gr: gram
cm2: santimetrekare
MRG: Manyetik rezonans görüntüleme
EGF: Epidermal growth faktör
TGF-ß: Transforming growth faktör- ß

Yazışma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Beril Doğu, Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği, İstanbul, Türkiye
Tel.: +90 212 232 46 27-1424 Gsm: +90 532 622 52 84 E-posta: [email protected] Received/Geliş Tarihi: 01.06.2012 Accepted/Kabul Tarihi: 09.07.2012