GIRIS

Pirofosfat analoglari olan bifosfonatlar kemik dokusuna yüksek afinitesi olan ve osteoklastlari inhibe ederek anti-rezorptif özellik gösteren ilaçlardir (1). Bu etkilerinden dolayi bu grup ajanlar osteoporoz, metastatik kemik hastaligi ve Paget hastaligi gibi asiri kemik rezorbsiyonuyla giden hastaliklarda yaygin olarak kullanilirlar (2,3). Son 30 yildir yaygin olarak kullanilmalarina karsin, bu grup ilaçlarin moleküler düzeydeki kesin etki mekanizmalari bilinmemektedir (4). Yapilan son çalismalarda alendronat, risedronat, pamidronat ve ibandronat gibi nitrojen içeren aminobifosfonatlarin mevalonat yolunda skualen sentetaz ya da farnesil pirofosfat sentetazin rol aldigi enzimatik basamaklari inhibe ederek osteoklastlarin aktive olmasini engelledikleri gösterilmistir (5-7) Bu tür bir enzim inhibisyon özelligi amino grubu içermeyen etidronat ve klodronat gibi bifosfonatlarda bulunmamaktadir (7). Vücudun önemli yapi taslarindan biri olan kolesterol sentezinin de mevalonat yoluyla olmasi, aminobifosfonat grubu bilesiklerin kolesterol sentezi üzerinde de etkili olabilecegi görüsünü dogurmustur. Bu etkilesimi incelemek üzere yapilan hayvan çalismalarindan birinde Amin ve ark. alendronat ve pamidronatin farnesil difosfat sentetazi inhibe ederek total kolesterol (T-kol) düzeylerini azalttigini rapor etmislerdir (8). Yine yapilan baska bir deneysel çalismada yeni bir bifosfonat derivesi olan SR-9223i’nin kan kolesterol düzeylerini belirgin derecede düsürdügü gösterilmistir (9). Bu konuda insanlar üzerinde özellikle intravenöz (IV) kullanimi olan aminobifosfonatlar ile yapilan iki çalismada kan total kolesterol (T-kol) düzeyleri degismeden yüksek dansiteli kolesterolün (HDL-kol) anlamli derecede arttigi, düsük dansiteli kolesterolün ise (LDL-kol) belirgin olarak azaldigi bildirilmistir (10,11). Yaptigimiz genis kapsamli literatür taramasinda oral olarak kullanilan aminobifosfonatlarin kan lipid parametreleri üzerine olan etkinliklerini arastiran herhangi bir çalismaya rastlanmamistir. Bu bilgiler isiginda, mevcut çalismada osteoporoz tanisi konularak aminobifosfonat tedavisi baslanilan postmenopozal olgularda 6 aylik tedavinin kan lipid parametreleri üzerine olan etkileri arastirilmistir.

BULGULAR

Tüm olgular çalismayi tamamlamis olup tedavi süreci boyunca herhangi bir diyet ya da egzersiz degisikligine izin verilmemistir. Çalismaya dahil edilen olgularin baslangiç özellikleri Tablo 1’de özetlenmistir. Buna göre her iki gruptaki olgularin yas ortalamalarinin benzer oldugu, baslangiçtaki lipid ve kemik döngüsü parametrelerinde anlamli farklilik olmadigi gözlenmektedir.Tablo 2 ve Tablo 3’de ise sirasiyla alti aylik alendronat veya risedronat tedavisinden sonra her iki grubun lipid ve kemik döngü parametrelerinde ortaya çikan degisiklikler verilmistir. Her iki tablodan da açikça görüldügü gibi 6 aylik tedavi sonucunda hem alendronat grubunda hem de risedronat grubunda kemik döngü parametrelerinde anlamli düsmeler saptanmistir. Bu sonuçlar aminobifosfonat tedavisinin etkinligini göstermektedir. Kan lipid parametrelerindeki degisikliklerin istatistiksel analizinde ise tedavi öncesine göre tedavi sonunda iki grupta da anlamli degisiklikler olmadigi gözlenmistir. Gruplarin karsilastirildigi istatistiklerde ise tedavi sonrasinda tüm lipid parametrelerinde gruplar arasinda anlamli farklilik saptanmamistir (5).

TARTISMA

Bifosfonatlar ile ateroskleroz ve kolesterol metabolizmasi arasindaki iliski uzun süredir arastirilmaktadir. Bugünkü bilgilerimize göre etidronat ve klodronat gibi amino grubu içermeyen bifosfonatlar kolesterolün de üretim yolu olan mevalonat yolunu etkilemeden osteoklastlari inhibe etmektedirler (14). Bu grup ajanlarin kan lipid profilini etkilemeden deneysel olarak olusturulan aterosklerozu inhibe ettigi gösterilmistir (15-17). Buna karsin son yillarda gelistirilen ve daha potent bifosfonatlar olarak bilinen aminobifosfonatlarin (alendronat, risedronat, pamidronat, ibandronat) osteoklastlar üzerindeki inhibe edici etkisinin mevalonat yolu üzerinden oldugu gösterilmistir (6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18). Yapilan çalismalarda bu grup ilaçlarin sterol sentezinde kritik rol oynayan farnesil pirofosfat sentetazi inhibe ederek etki gösterdigi bildirilmistir (6,7).Vücutta kolesterol sentezinin de mevalonat yolu ile olmasi (19), aminobifosfonat grubu bilesiklerin kolesterol sentezi üzerinde de etkili olabilecegi görüsünü dogurmustur. Bu iliskiyi incelemek üzere yapilan hayvan deneylerinde yüksek dozlarda oral ya da subkütan olarak uygulanan degisik aminobifosfonatlarin kan kolesterol düzeylerinde anlamli azalmalara neden oldugu bildirilmistir (20). Ancak bu çalismalarin genelde yüksek dozlardaki aminobifosfonatlar ile ve hayvanlar üzerinde yapilmis olmasi, bu ajanlarin kolesterol metabolizmasi üzerindeki klinik etkinliklerini tam olarak yansitmamaktadir. Bu ilaçlarin IV olarak klinik dozlarda kullaniminin lipid parametreleri üzerindeki etkinligini inceleyen iki çalisma mevcuttur (10,11). Bu çalismalardan ilkinde Adami ve ark. orta ve ileri osteoporoz tanisiyla 12 ay süreyle 2 ay araliklarla IV olarak verilen neridronatin kan lipid parametrelerini belirgin derecede etkiledigini rapor etmislerdir (10). Bu arastirmacilar 12 ay sonunda T-kol’de anlamli degisiklik olmadan HDL-kol’de %17 artis ve LDL-kol’de ve apo-B degerlerinde %5’lik bir azalma oldugunu bildirmislerdir. Diger çalismada ise Montagnini ve ark. Paget hastaligi nedeniyle 12 ay süreyle IV pamidronat verilen hastalarda yine T-kol degerlerinde belirgin bir degisme olmadan HDL-kol’de %10,3’lük bir artis ve LDL-kol’de %5,5’lik azalma oldugunu göstermislerdir (11). Bu çalismalarin sonucunda T-kol degerinde artis olmamasina karsin HDL/LDL oraninda belirgin bir artis olmasinin aterosklerotik risk indeksinde bir iyilesme saglayabilecegi ileri sürülmüstür.Yaptigimiz genis kapsamli literatür taramasinda IV olarak uygulanan formlarin yanisira, oral olarak kullanilan aminobifosfonat grubu ajanlarin kan lipid profili üzerine etkisini inceleyen, insanlar üzerinde yapilan bir çalismaya rastlanmamistir. Bilgilerimize göre çalismamiz bu konudaki ilk çalisma olup yukarida adi geçen iki çalismanin aksine 6 aylik oral alendronat ve risedronat tedavisinin kan lipid profili üzerine belirgin bir etkisinin olmadigi gösterilmistir. Bu sonuç, bu grup ilaçlarin klinik dozlarda oral olarak kullanildiginda emilimindeki düsüklük sonucu yeterli kan düzeyine ulasmayarak kemik disindaki diger sistemlerde belirgin bir etki göstermeyecegi yolundaki görüsü desteklemistir (21,22). Bu grup ilaçlarin kolesterol metabolizmasini etkileyebilmeleri için karacigerdeki (KC) konsantrasyonunun belli bir düzeyin üstüne çikmasi gerekmektedir. Pamidronat ve diger bazi IV uygulanimi olan aminobifosfonatlarin KC ve dalakta belirgin miktarlarda birikebilme özelligi oldugu bildirilmistir (23). Bu özelliklerinden dolayi Adami ve ark. ile Montagnani ve ark.’in yaptiklari çalismalarda IV uygulanan formlarda aminobifosfonatlarin lipid metabolizmasi üzerinde etki gösterdikleri düsünülebilir. Ancak çalismamizda oral kullanimin lipid profili üzerindeki nötr etkisinin insanlar üzerinde ilk defa gösterilmis olmasi kanimizca klinik açidan önem tasimaktadir. Çalismamizdaki lipid profili üzerindeki etki yoklugundan yetersiz tedavi, düsük doz kullanim, yetersiz süre ya da günlük doz yerine haftalik ilaç kullanimi gibi faktörler de sorumlu tutulabilir. Ancak olgularimizin çalisma sonunda dansitometrik ölçümleri olmasa da, kemik döngü parametrelerinde 6 ay sonunda belirgin düsüs olmasi, bifosfonat tedavisinin etkinligini kanitlamaktadir. Ayrica her iki ilacin günlük doz ile haftalik kullanimlari arasinda etkinlik açisindan fark olmadiginin daha önce yapilan çalismalarda bildirilmis olmasi (24,25), haftalik tek doz uygulamasinin çalismamiz için önemli bir kisitlama olmadigini göstermektedir. Son olarak çalismamizda tedavi süresi olarak 6 aylik bir period belirlenmis olup, IV uygulanimda etkinin ilk 2 ayda belirgin olarak çiktigi düsünülürse (10,11), seçilen bu sürenin etkinin ortaya çikmasi için yeterli oldugu açiktir. Çalismamizda ayrica T-kol ve alt gruplarinin yani sira, apo-A, apo-B ve lip (a) gibi diger önemli lipid parametreleri de arastirilmistir. Ancak aminobifosfonat tedavisinin T-kol ve alt gruplarindaki bu gibi parametrelerde de belirgin bir etkisinin olmadigi gözlenmistir. Sonuç olarak; postmenopozal osteoporozlu olgularda 6 aylik alendronat ve risedronat tedavisinin kan kolesterol ve apolipoprotein metabolizmasi üzerine herhangi anlamli bir etkisinin olmadigi gözlenmistir. Bulgularimiz IV kullanimi olan aminobifosonatlarin aksine, oral aminobifosfonat tedavisinin kan lipid profili üzerine etkisinin olmadigini göstermistir.