Orijinal Makale

Postmenopozal Osteoporozda Strontium Ranelat'ın Kısa Dönemde Ağrı ve Kemik mineral Yoğunluğu Üzerine Etkisi

10.4274/Tod.41636

  • Halil Koyuncu
  • Meryem Gül Erden
  • Selma Esen

Turk J Osteoporos 2012;18(2):0-0

Amaç:

Mineraller ve eser elementler, kemik hücreleri ve kemik minerali üzerine olan doğrudan ve dolaylı yoldan etkileriyle kemik yapım ve yıkımını etkilemektedirler. Strontiumun kemik hücreleri üzerine iki farklı, hem anabolik ve hem de antikatabolik etkisi vardır.

Gereç ve Yöntemler:

Postmenopozal kadınlarda Strontium ranelat‘ın ağrı ve kemik mineral yoğunluğu üzerine kısa dönemdeki etkileri kontrollü olmayan bu çalışmada araştırıldı. Oral strontium ranelat, 6 ay süreyle, günde 2 gr dozunda, 31 hastaya verildi. Tüm hastalara kalsiyum ve D vitamini destek tedavisi yapıldı. Kemik mineral yoğunluğu ölçümü DXA ile ve kan biyokimyasal testleri, çalışma başlangıcında ve sonunda araştırıldı.

Bulgular:

Ağrı skoru (VAS) başlangıç değerlendirmede 6,12±1,05 iken 6 ay sonunda 4,2±0,92 olarak saptandı. 6. ayda ağrıda anlamlı olarak düzelme saptandı (p<0,05). Kemik mineral yoğunluğu ölçümü tedaviden önce ve 6 ay sonra yapıldı. Strontium ranelat 6. ay sonunda lomber vertebra ve total femur kemik yoğunluğunda anlamlı olarak yükselmeye neden oldu (p<0,05). Ciddi bir yan etki saptanmadı. Yan etkiler sebebiyle çalışmadan ayrılan hasta olmadı. Kan biyokimyasal testleri çalışma başlangıcında ve sonunda normal saptandı. 6. aydaki global etkinlik %64,5 oranında iyi olarak değerlendirildi. İlacın tolerabilitesi çalışma süresince %80,6 oranında mükemmel olarak saptandı. Kısa dönemde hiçbir hastada kırık gelişmedi.

Sonuç:

Postmenopozal osteoporoz tanısı konan kadınların strontium ranelat ile tedavisi ilk altı aydan başlayarak ağrıyı azaltabilir ve kemik mineral yoğunluğunu artırabilir. Bu çalışma bir ön çalışma olarak planlanmış olup daha çok hasta üzerinde ve daha uzun bir zaman sürecinde devam etmesi planlanmıştır. (Türk Os­te­opo­roz Dergisi 2012;18: 53-7)

Anahtar Kelimeler: Strontium ranelat, agri, kemik mineral yogunlugu

Giriş

Osteoporoz giderek artan bir toplum sağlığı sorunudur. Günümüzde osteoporoz menopoz sonrası kadınları etkileyen en önemli hastalıklar arasındadır. Düşük kemik kütlesi, azalmış kemik kuvveti ve bunların sonucunda artmış kırık riski ile karakterizedir. Osteoporoza bağlı kırık, mekanizma olarak kemik yapımında azalma ve kemik rezorpsiyonda artıştan kaynaklanmaktadır. Kemik döngüsünün artması, özellikle postmenopozal dönemde kadınlarda, kemik yıkımında artış ve sonucunda kemik yapım ve yıkımı arasında dengesizliğe yol açmaktadır (1). 

Postmenopozal kadınlarda oluşan osteoporoz ileriki yıllarda kırıklarla sonuçlanabilmektedir (2). Osteoporotik kırıklar genellikle vertebra ve vertebra dışı kırıklar (el bileği, kaburga, omuz, pelvis, kalça, ve ayak) şeklinde olmaktadır. Kırıklar klinik olarak akut ve kronik ağrı, deformite, özellikle dorsal kifoz artışı, fiziksel fonksiyon kaybı ve bunların sonucunda yaşam kalitesinde azalmaya yol açmaktadır (3).

Osteoporoz tedavisinde kullanılan ilaçların çoğu kemik rezorpsiyonunu engellemeye yöneliktir. Kemik yapımını arttırmaya yönelik ilaçlar yaygın olarak kullanılmamaktdırlar. Osteoporoz tedavisinde ideal olan tedavi, kemik yapımını arttırırken, diğer yandan kemik yıkımı azaltan, böylece kemik döngüsünü dengeleyen bir ilaç olabilir. Osteoporoz tedavisinde kullanılan başlıca kemik yıkım inhibitörleri östrojenler, kalsitonin ve bifosfonatlardır (4). Yeni geliştirilen tedavi ajanları kemik yapımını arttırıp kemik yıkımını azaltmanın yanında kemiğin mekanik özelliğini ve kemik kalitesini de korumak durumundadırlar.

Strontium ranelat bir organik asit olup, bir ranelik asit ve 2 strontium atomundan oluşmaktadır. Strontium kemiği koruyan bir elementtir. Strontium ranelat osteoporoz tedavisinde kemik yapımını arttırıp kemik yıkımını engelleyen, böylece iki yönlü etki gösteren ilk ilaçtır. Bu etkisi ile kemik döngüsü yeni ve güçlü kemik yapımı lehine dengelenir ve böylelikle erken ve kalıcı kırık önleyici etkinlik sağlarlar. Strontium ranelat’ın etki mekanizası çok yönlü olarak araştırılmıştır; osteoblast proliferasyonunu stimule ettiği ve osteoklast formasyonunu inhibe ettiği bilinmektedir (5-8). 

Postmenopozal osteoporozlu çok sayıda kadının dahil edildiği büyük bir klinik çalışmada, Strontium ranelat’ın lomber bölgede kemik yoğunluğunu anlamlı olarak arttırdığı saptanmıştır (6). Başka bir klinik çalışmada postmenopozal kosteoporozlu kadınlarda kemik kırık riskini anlamlı olarak azalttığı tespit edilmiştir (9). 

Bu çalışmadaki amaç postmenopozal osteoporozlu kadınlarda 6 ay süreyle günde 2 gr dozunda verilen Strontium ranelat’ın kısa dönemde ağrı ve kemik mineral yoğunluğu üzerine olan etkinliği ve güvenirliğini saptamaktır. 


Gereç ve Yöntem

Polikliniğimize, belirli tarihler arasında, ayaktan başvuran ve postmenopozal osteoporoz tanısı konan hastalar bu prospektif, kontrollü olmayan, açık çalışmaya dahil edildi. Hastalar 45-78 yaşları arasındaydı ve en az 12 ay önce menopoza girmişlerdi. Hepsinde vertebral lomber veya femoral bölgelerden en az bir tanesinde osteoporoz mevcuttu. Osteoporoz tanısı, Dünya Sağlık Örgütü’nün önerisine uygun olarak, kemik mineral yoğunluğu (KMY) ölçümünün sonucuna göre konulmaktadır. Osteoporoz lomber vertebra, femur boynu veya femur total KMY’nin 
T-skorunun -2,5’in altında olması ile tanımlanmaktadır (10). Sekonder osteoporoza neden olan, kemik metabolizmasını etkileyen endokrin, romatolojik, malin, gastrointestinal vb. hastalığı olanlar veya kemik metabolizmasını etkileyen ilaç kullanan hastalar çalışmaya alınmadı. Kalsiyum ile D vitamini dışında başka bir osteoporoz tedavisi alan (bifosfonat grubu, östrojen, kalsitonin vb.) ve 12 aylık süre içerisinde kullanan hastalar çalışmadan dışlandı. Tüm hastalardan yazılı onam formu alındı. 
Çalışma süresinde tüm hastalara öğle saatinde günlük kalsiyum 1000 mg kalsiyum ve D vitamini 800 İÜ (serum 25-OH vit D düzeyi kontrolüyle) suplemantasyonu sağlandı. Bunun yanında tüm hastalara akşam saatinde günlük 2 gr strontium ranelat suda eritilerek, 6 ay süre ile verildi. 
Ağrı görsel analog skalasına (VAS) göre değerlendirildi. Bu skalaya göre VAS:0 ağrı yok, VAS:10 en şiddetli ağrı olarak değerlendirildi. Ağrı değerlendirmesi çalışma başında yapıldı ve 6 ay sonrasında tekrar değerlendirildi. 
Değerlendirmede osteoporoz hastalarının takibinde uygulanan torasik ve lomber vertebranın lateral vertebra radyografisi ve periferik bölgelerden kalça radyografisi çektirildi. Vertebra yüksekliğinde %20 ve üzerinde azalma vertebral kırık olarak kabul edilmektedir (11,12). Vertebra dışı kırıkların radyolojik değerlendirmesi gerekli görülen, travma veya ağrı bildirilen durumlarda yapıldı. Geçirilmiş periferik kırıklar sorgulandı. 
Lomber vertebra ve proksimal femur bölgelerinin kemik mineral yoğunluğu (KMY), dual enerji x-ray absorpsiometresi (DXA) ile tedavi öncesi ve tedavi sonrası 6. ayda ölçüldü. Ölçümler Üniversitenin Tıp Fakültesinin Nükleer Tıp Anabilim Dalında Hologic QDR 4500W cihazı ile gerçekleştirildi. Klinik Densitometri Derneğinin önerisine uygun olarak osteoporoz takibinde santral ölçüm (lomber vertebra ve proksimal kalça ölçümleri) kullanıldı. Çalışma süresince önerilen kalite kontrol programı yürütüldü (13). Laboratuar analizinde kan ve idrar örnekleri, tedavi öncesi ve 6. ayda alındı ve Tıp Fakültesinin merkez laboratuarında değerlendirildi. Kalsiyum, fosfor, alkali fosfataz ALP, PTH, ve 1,25 dihidroksi Vitamin D düzeyleri ölçüldü. 
Klinik olarak ilacın gösterdiği global etkinlik 5 kategoride değerlendirildi. Bu değerlendirmeye göre 1= mükemmel, 2= iyi, 3= orta, 4= kötü, 5= etkinlik yok, olarak kabul edildi. Klinik güvenirlik hastalar tarafından bildirilen yan etkilere göre değerlendirildi. Yan etkilerin değerlendirilmesi görülen yan etkilerin sayısı, tipi, süresi ve şiddetine (hafif/ orta/ şiddetli) göre değerlendirildi. Global klinik tolerabilite 5 kategoride değerlendirildi. Bu değerlendirmeye göre 1= mükemmel, 2= iyi, 3= orta, 4= kötü, 5= etkinlik yok olarak kabul edildi.
Örneklem büyüklüğü SPSS 11,5 for Windows’a göre hesaplandı. Veriler iki değerlendirmede toplandı. Ağrı (VAS skoruna göre), KMY, global klinik etkinlik, global tolerabilite ve yan etkiler primer olarak analiz edildi. Ağrı şiddeti ve KMY ortalama değerleri ile standart sapma tedavi öncesi ve 6. ayda değerlendirilerek veriler karşılaştırıldı. Yaş, meslek, eğitim düzeyi, ağrı süresi, ağrı lokalizasyonu, vücut kitle indeksi (VKİ) ve varsa kırık lokalizasyonu değerlendirildi. 


Bulgular

Çalışmaya toplam 31 hasta alındı. Hastaların demografik özellikleri Tablo 1’de verilmiştir. Hastaların yaş ortalaması 61,6 idi. VKİ ortalaması 24,2 olarak bulundu. Bel ağrısı yakınması en sık bildiriliyordu ve ağrıların ortalama 25 ay kadar devam ettiği, sıklıkla dejeneratif özellik gösterdiği dikkati çekiyordu. Hastaların 19 tanesi (%61,3) ev hanımıydı. Eğitim hastaların %51’inde ilkokul düzeyindeydi. Radyografilerde 5 hastada torakal, 5 hastada lomber vertebrada kırık saptandı, 1 hastada el bileğinde geçirilmiş kırık bildirildi.
Strontium ranelat tedavisinin 6. ay sonundaki etkinliği ile ilgili sonuçlar Tablo 2’de gösterilmiştir. Ağrı şiddeti ortalaması tedavi öncesi ve 6. ayda sırasıyla 6,1±1,0 ve 4,2±0,9 idi. 6. ayın sonunda ağrıda, istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azalma saptandı (p<0,05). 
Çalışmanın 6. ayında lomber vertebra, femur boynu ve femur totali bölgelerinde, kemik mineral yoğunluğunda artma saptandı. Bu artma istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0,05). 
Tedavinin 6. ayında biyokimyasal değerlendirme parametrelerinde, kalsiyum, fosfor, alkali fosfataz ALP, PTH, ve 1,25 dihidroksi Vitamin D düzeylerinde anlamlı bir değişiklik saptanmadı. Strontium ranelat tedavisini 6 ay süre ile kullanan hastalarda yeni bir vertebral veya vertebra dışı kırık bildirilmedi.
Tedavi sırasında ortaya çıkan yan etkiler ve sıklık oranları Tablo-3’te verilmiştir. Hastaların beş tanesinde tedavi sırasında yan etki görüldü (%16,1). Bulantı 3 hastada ve ishal 1 hastada olmak üzere en sık görülen gastrointestinal sistem yan etkileridir. 26 hastada (%83,9) 6 ayın sonunda herhangi bir yan etki görülmedi. Yan etkilerin tamamı, ilaç kullanımı sırasında en geç 3 ay içerisinde kayboldu. Yan etki süresi genellikle kısa idi ve ilaç kullanmadan iyileşti. Yan etkilerin şiddeti hastaların hepsinde hafif-orta şiddetli olarak değerlendirildi. Hiçbir hastada yan etki nedeniyle ilacın bırakılması veya hastane başvurusu gerekmedi. Hastaların ilaç kullanım uyumu yapılan sorgulamada tam olarak saptandı.
İlaç tedavisinin ağrı üzerine gösterdiği ortalama etkinlik 2,0±0,6 idi. Hastaların %80,6’sında altı ayın sonunda mükemmel-iyi derecede etkinlik saptandı (Tablo 4).
İlacın ortalama tolerabilite puanı 1,2±0,4 idi. Altı ayın sonunda hastaların mükemmel-iyi derecede tolerabilite oranı %96,7 olarak bulundu (Tablo 5).


Tartışma

KMY ölçümü, osteoporozun tanısında esastır ve tedavi sonuçlarının izleminde kullanılan en önemli parametrelerden biri olarak kabul edilmektedir (14). DXA, osteoporoz izleminde yaygın olarak ulaşılabilirliği, uygulama kolaylığı, noninvaziv olması ve düşük ışın vermesi nedeniyle bugün klinik pratikte en çok kullanılan yöntemdir (15). KMY ölçümü kırık riskini doğrudan gösteren bir yöntem olmasa da dolaylı olarak fikir vermektedir. El bileği, kalça ve omurga gibi farklı bölgelerde oluşabilecek kırıklar için, o bölgeden yapılan KMY’nin majör bir belirleyici olduğunu bildiren çalışmalar vardır (16-18). Dünya Sağlık Örgütü tarafından geliştirilen ve bizim ülkemiz de dahil olmak üzere kullanılmaya başlanan osteoporotik kırık riski değerlendirmesi (FRAX) (fracture assessment tool) ile 10 yıllık majör osteoporotik kırık olasılığı hesaplanabilmektedir (19,20). Bu yöntem yaş, cinsiyet, VKİ, ailede kalça kırığı öyküsü, sigara tüketimi, glikokortikoid kullanımı, romatoid artrit, sekonder osteoporoz nedenleri, alkol tüketimi ve/veya kalça boyun KMY’den oluşan risk faktörlerini değerlendirir. Kırık riski değerlendirmesi, hem femur KMY sonucuna göre hem de KMY bilinmeyen duruma göre yapılabilmektedir. Kanis ve ark.’nın kırık riskini değerlendirmek için FRAX’ı hem KMY sonucuna göre, hem de KMY olmadan uyguladıkları bir çalışmada, femur boyun KMY’sinin osteoporotik olması durumunda, her bir klinik risk faktörü için kalça kırığı olasılığının, kadın ve erkeklerde arttığı saptanmıştır (21). Bizim çalışmamızda KMY artışı 6 ay gibi kısa bir süre geçmesine rağmen başlamıştı. Tedavini süresinin uzaması ile bu artışın da daha yüksek oranlara ukaşması beklenebilir.
Strontium ranelat tedavisinin KMY ve kırıklar üzerine etkisi birçok çalışmada araştırılmıştır. SOTI (spinal osteoporoz) çalışmasında, geçirilmiş vertebra kırığı öyküsü olan, 50 yaş üzerinde, postmenopozal dönemde, 1649 kadında strontium ranelatın vertebra kırığı insidansını azaltmada etkin ve güvenilir olduğu tespit edilmiştir (2). Aynı çalışmada 3 yıllık strontium ranelat tedavisi sonrasında lomber vertebra KMY %14,4, femur boyun KMY %8,3 artış göstermiştir. TROPOS çalışmasında (periferik osteoporoz), 74 yaş ve üzerinde, postmenopozal dönemde 5091 kadında strontium ranelatın vertebra dışı kırık riskini azaltmada etkin ve güvenilir olduğu saptanmıştır (6). Bu çalışmadaki KMY artışları 3 yıllık tedavi sonrasında başlangıca göre kalça boyunda %5,7, total kalçada %7,1 oranında olmuştur. Bizim çalışmamızda da kalça femur boyun ve total bölgelerinde KMY artışı 6 ay gibi kısa bir süre geçmesine rağmen başlamıştı.
Strontium ranelatın hem postmenopozal kadınlarda hem daha yaşlı hastalarda, erken osteopeni döneminde veya daha ileri osteoporozu bulunan kadınlarda, farklı yaş gruplarında, vertebra ve vertebra dışı kırık riskini azalttığı bildirilmektedir (22,23). KMY değerlerinde artış olduğu gösterildiğinde, dolaylı da olsa kırık riskinin azalmış olduğu kabul edilebilir. 
Strontium ranelatın kemik yoğunluğunu artırma ve kırık riskini azaltma etkisi yanında kemik kalitesini üzerine de olumlu etkisi gösterilmiştir. Strontium ranelat ile tedavi edilen postmenopozal osteoporotik kadınlarda, kemik kalitesi değerlendirme parametrelerinde düzelmeye işaret eden, trabekül sayısı artışı, kortikal kalınlık artışı ve trabeküller arası aralığın azalması, plasebo ile karşılaştırmalı bir araştırmada saptanmıştır (24). Bu değişikliklerin ağrı ile ilişkilendirilmesi söz konusudur. 
Stronsiyum ranelat postmenopozal osteoporotik kadınlarda kırık riskini önlediği gibi yaşam kalitesini de artırmaktadır. SOTI çalışmasında SF-36 anketi ve hastalığa özgü QUALIOST sorgulaması kullanılarak osteoporotik kadınlarda yaşam kalitesinin plasebo ile karşılaştırmada düzeldiği gösterilmiştir. Yaşam kalitesi 6 aylık aralarla 3 yıl süreyle takip edilmiştir. Toplam 
1240 kadının dahil edildiği çalışmada QUALIOST sonuçları stronsiyum ranelat grubunda düzelirken plasebo grubunda anlamlı olarak kötüleşme göstermektedir (p=0,016). Özellikle sırt ağrısı ve yaşam kalitesi arasında bir korelasyon olduğu ve tedavinin erken döneminde anlamlı azalma gösterdiği bildirilmektedir.
Stronsiyum ranelat hastaları QUALIOST sorgulamasında duygusal ve fiziksel skorlarda (p=0,019 ve 0,032, sırasıyla, plaseboya kıyasla) iyileşme göstermektedir ve ilacın yaşam laitesi üzerine olan olumlu etkisini ortaya koymaktadır (25). 
Postmenopozal osteoporoz tedavisi uzun bir süreç olduğu için klinik etkinliğin yanı sıra iyi tolere edilmesi de hastanın yaşam kalitesine katkı sağlayacaktır. Bizim çalışmamızda tolerabilitenin üst düzeyde olduğu görüldü. Stronsiyum ranelat, 2 g/gün oral kullanılan bir tedavi ajanı olarak iki büyük sayıda hastanın katıldığı randomize, çift kör, plasebo-kontrollü klinik çalışmada: Spinal Osteoporoz (SOTI) ve Periferik Osteoporoz (TROPOS), 6,700’ün üzerinde postmenopozal kadında 3 yıl süreyle değerlendirilmiştir. Kırık etkinliğinin yanında sırt ağrısı ve boy kısalmasında azalma, iyi düzeyde tolerabilite, özellikle üst gastrointestinal bölgede yan etkilerin oranının düşük olması tedavinin yaşam kalitesi üzerine etkinliğine işaret etmektedir. Stronsiyum ranelat anlamlı olarak klinik etkinlik ve tolerabilite açısından postmenopozal osteoporoz tedavisinde yarar sağlamaktedır (26).
Çalışmanın kısıtlılığı hasta sayısının yeterli olmaması ve 6 aylık sürenin kırık etkinliği bildirmek için çok kısa olmasıdır. Çalışma bir ön çalışma olup devam etmesi planlandı.
Sonuç olarak, Strontium ranelat, postmenopozal osteoporoz tedavisinde dual etkiye sahip bir tedavi ajanıdır. Bu çalışmada postmenopozal osteoporozda strontium ranelat tedavisi ile erken dönemde, altı aylık tedavi süresinden başlayarak ağrının azaltılabileceği ve kemik mineral yoğunluğunun arttırılabileceği gösterilmiştir. Ayrıca Strontium ranelat iyi tolere edilebilmektedir, etkin ve güvenilirdir. Çalışmanın daha çok hasta üzerinde ve daha uzun bir zaman sürecinde devam etmesi planlanmıştır. 

Yazışma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Halil Koyuncu, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
Tel.: +90 212 414 30 00 GSM: +90 532 233 93 79 E-mail: [email protected] Geliş Tarihi/Received: 09.07.2012 
Kabul Tarihi/Accepted: 04.09.2012


1. Cummings SR, Melton LJ. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures. Lancet 2002;359:1761–7.
2. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski JE, Spector TD, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis (SOTI). N Engl J Med 2004; 350:459-68.
3. Nevitt MC, Ettinger B, Black DM, Stone K, Jamal SA, Ensrud K, et al. The association of radiographically detected vertebral fracture with back pain and function: a prospective study. Ann Intern Med 1998;128:793-800.
4. Eastell R. Treatment of postmenopausal osteoporosis. N Eng J Med 1998;338:736-46.
5. Meunier PJ, Slosman DO, Delmas PD, Sebert Jl, Brandi Ml, Albanese C, et al. Strontium ranelate: Dose dependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis: The Stratos 2-year randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2060-6.
6. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston J, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: treatment of peripheral osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816-22. Epub 2005 Feb 22.
7. Marie PJ, Ammann P, Boivin G, Rey C. Mechanisms of action and therapeutic potential of strontium in bone. Calcif Tissue Int 2001;69:121-9.
8. Ammann P. Strontium ranelate: mode of action and benefits for bone quality. Osteoporos Int 2003; 14: S105. Abstract SY21.
9. Reginster JY, Minne HW, Sorensen OH, Hooper M, Roux C, Brandi ML, Lund B, et al. Randomised trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2000;11:83-91.
10. Slosman DO, Rizzoli R, Pichard C, Donath A, Bonjour JP. Longitudinal measurement of regional and whole body bone mass in young healthy adults. Osteoporosis Int 1994; 4:185-90.
11. Genant HK, Wu CY, van Kuijk C, Nevitt MC. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res 1993;8:1137-48.
12. Genant HK, Jergas M, Palermo L. Comparison of semiquantitative visual and quantitative morphometric assessment of prevalent and incident vertebral fractures in osteoporosis. J Bone Miner Res 1996;11:984-96.
13. Slosman DO, Provvedini DM, Meunier PJ. The use of different dual X-ray absorptiometry brands in a multicenter clinical trial. J Clin Densitom 1999;2:37-44.
14. Cooper C. Osteoporosis: disease severity and consequent fracture management. Osteoporos Int 2010;21 Suppl 2:S425-9. Epub 2010 May 13.
15. Gökçe Kutsal Y. Osteoporoz tanısında görüntüleme yöntemleri ve histomorfometri. Gökçe Kutsal Y (eds). Osteoporoz. Güneş Kitabevi, Ankara, 2005; 103-124.
16. van der Klift M, de Laet CD, Pols HA. Assessmant of fracture risk: Who should be treated for osteoporosis? Best Pract Res Clin Rheumatol 2005;19:937-50.
17. Delmas PD, Marin F, Marcus R, Misurski DA, Mitlak BH. Beyond hip: Importance of other nonspinal fractures. Am J Med 2007;120:381-7.
18. Frisoli A, Paula AP, Pinheiro M, Szejnfeld VL, Piovezan RD, Takata E, et al. Hip axis lenght as an independent risk factor for hip fracture in Caucasian elderly Brazilian women. Bone 2005;37:871-5. Epub 2005 Sep 26.
19. http://www.shef.ac.uk/FRAX.
20. Tuzun S, Eskiyurt N, Akarirmak U, Saridogan M, Senocak M, Johansson H, Kanis JA; Turkish Osteoporosis Society. Incidence of hip fracture and prevalence of osteoporosis in Turkey: the FRACTURK study. Osteoporos Int 2012;23:949-55. Epub 2011 May 19.
21. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, McCloskey E. FRAX and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporos Int 2008;19:385-97. Epub 2008 Feb 22.
22. Boonen S. Addressing the age-related needs of osteoporotic patients with strontium ranelate. Osteoporos Int 2010;21 Suppl 2:S415-23. Epub 2010 May 13.
23. Seeman E, Vellas B, Benhamou C, Aquino JP, et al. Strontium ranelate reduces the risk of vertebral and nonvertebral fractures in women eighty years of age and older. J Bone Miner Res 2006;21:1113-20.
24. Arlot ME, Jiang Y, Genant HK, Zhao J, Burt-Pichat B, Roux JP, et al. Histomorphometric and microCT analysis of bone biopsies from postmenopausal osteoporotic women treated with strontium ranelate. J Bone Miner Res 2008;23:215-22. 
25. Marquis P, Roux C, Loge C, Diaz-Curiel M, Cormier C, et al. Strontium ranelate prevents quality of life impairment in post-menopausal women with established vertebral osteoporosis. Osteoporos Int 2008;19:503-10. Epub 2007 Oct 11.
26. Delmas PD. Clinical effects of strontium ranelate in women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2005;16 Suppl 1:S16-9