Giriş
ABD’de 10 milyondan fazla kişinin osteoporoz ve 30 milyondan fazla kişininde osteopeni olduğu tahmin edilmektedir (1). Oksidatif stres kemik kaybına yol açan sebeplerin başında gelmektedir. Yapılan çalışmalarda, östrojen düzeylerindeki azalmanın, hücrede reaktif oksijen türlerinin birikimine ve antioksidan savunma sisteminde baskılanmaya yol açarak oksidatif stres oluşturduğu ve sonuçta osteoklastların aktivitesini ve kemik rezorbsiyonunu uyardığı gösterilmiştir (2). Östrojen, bir hormon olmasının yanında, bir antioksidan olarak da kemik dokusunu oksidatif reaksiyonlara karşı korur (3). Birçok çalışmada, plazma C, E ve A vitaminleri, plazma glutatyon peroksidaz ve alfa lipoik asit gibi antioksidan moleküllerin azalmış düzeylerinin osteoporoz ve kemik kaybı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (4,5).
Ürik asit, pürin metabolizmasının son oksidasyon ürünüdür. Artmış düzeyleri hipertansiyon, diabetes mellitus ve kardiyovasküler hastalıklar gibi pek çok hastalık ile ilişkili bulunmuş olmasına rağmen (6-8), ürik asitin kanser (9), çeşitli nörolojik hastalıklar (10) ve antioksidan etkileri nedeniyle osteoporoz gibi metabolik kemik hastalıklarına karşı potansiyel olarak koruyucu olabileceği de öne sürülmüştür (11). Antioksidan özelliğinden dolayı, ürik asit, osteoklastik kemik resorbsiyonunu inhibe edebileceği ve daha yüksek kemik mineral yoğunluğuna (KMY) katkıda bulunabileceği belirtilmektedir (12).
Ürik asit ve KMY pek çok çalışmada araştırılmış ve çalışmalar arasında çelişkili bulgular elde edilmiştir. Bazı araştırmacılar KMY ile ürik asit düzeyleri arasında ilişki bulurken (11-13), bazı araştırmacılar ise herhangi bir ilişki bulamadıklarını rapor ettiler (14).
Çalışmamızda; postmenopozal dönemdeki kadınlarda osteoporoz, osteopeni ve normal KMY olanlarda serum ürik asit düzeylerinin, KMY ve diğer kemik metabolik belirteçleri ile ilişkini göstermeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Çalışmamız; fizik tedavi polikliniğine gelen ve yaşları 50 ile 69 arasında değişen 141 postmenopozal dönemdeki gönüllü kadının KMY ve laboratuvar verileri taranarak retrospektif olarak yapıldı. Polikliniğe başvuran hastaların KMY ölçüldükten sonra, rutin tetkikleri [glukoz, üre, kreatinin, kalsiyum (Ca), fosfor (P), alkalen fosfataz (ALP), ürik asit, paratiroid hormon (PTH), 25-hidroksivitamin D3 (25(OH)VitD3] düzeyleri ölçüldü. Hastaların bilinen bir gut ya da böbrek taşı hikayesi yoktu. Hastaların hiçbiri allopurinol veya kolşisin gibi ürik asit düşürücü bir ilaç kullanmamaktaydı. Hastaların vücut kitle indeksi (VKİ) boy ve kilo değerleri kullanılarak hesaplandı.
Obez kişiler (VKİ>30 kg/m2), en az 6 ay kemik metabolizmasını etkileyecek herhangi bir ilaç kullanan hastalar (bifosfonat, sistemik glukokortikoidler, hormon tedavisi, D3 vitamini, kalsiyum desteği vb.), osteoporoz tedavisi görenler, kronik bir hastalığı olanlar, malignitesi olanlar, Diabetes mellitus hastaları, hipertiroidisi olanlar, kanser, romatoid artrit vb. enflamatuvar hastalığı olanlar, sigara kullananlar, kronik ilaç ve alkol kullananlar çalışmaya dahil edilmedi.
Hastaların KMY değerleri, DEXA yöntemini kullanan kemik dansitometresinde (GE Healthcare, Lunar 8548 model, ABD) ölçüldü. Hastalara ait KMY ölçümleri için, lumbar L1-L4 spine, L2-L4 spine bölgelerinde, femoral boyun ve femur toplam bölgelerinde olmak üzere 4 farklı bölgesinden ölçüm yapıldı. KMY sonuçları g/cm2 (1 cm2’deki g cinsinden mineral içeriği) olarak verildi. Bu değerden, her bir ölçüm bölgesine göre, t-skorları hesaplandı.
T-skoruna göre hastalar osteoporoz veya osteopeni tanısı aldılar. T-skoru -2,5< olanlar osteoporoz; -2,5 ile -1,0 arasında olanlar osteopeni, >-1’den olanlar ise normal KMY olarak değerlendirildi (15). Bir hastada lumbar spine L1-L4 ve L2-L4 bölgesinde ölçülen KMY t-skor ölçümlerinden en düşüğü değerlendirmeye alındı. Ayrıca femoral bölgedeki t-skoru, lumbar bölgeden daha düşük olanlar ve femoral osteoporozu olanlar çalışmaya dahil edilmedi. En az 1 yıl süreyle spontan amenoresi olan kadınlar postmenopozal dönemde olarak değerlendirildi (16).
Olgular Dünya Sağlık Örgütü tanı kriterleri esas alınarak kemik mineral yoğunluklarına göre 3 gruba ayrıldı (17). Birinci grup osteoporozu olan 59 postmenopozal dönemdeki kadından, 2. grup osteopenisi olan 32 postmenopozal kadından ve 3. grup ise normal KMY olan postmenopozal dönemdeki 50 kadından oluşmaktadır.
Laboratuvar Testleri
Glukoz, üre, kreatinin, Ca, P, ALP, ürik asit düzeyleri biyokimya otoanalizöründe (Beckman Coulter marka, AU5200 model, 2014, ABD) fotometrik olarak; 25-OH VitD3 ve PTH düzeyleri ise immünoassay otoanalizöründe (Beckman Coulter marka, DXI 800 model, 2017, ABD) immünokemilüminesans yöntemle ölçüldü. Serum ürik asit düzeyleri ürikaz yöntemi ile ölçüldü.
İstatistiksel olarak randomizasyon çalışması yapılmamıştır ancak olgu seçimi çalışmaya dahil etme/etmeme kriterlerine göre yapılmıştır
Etik Kurul Onayı: Çalışma için İstanbul Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu’ndan 20.11.2018 tarih ve 1042 sayı ile onay alınmıştır. Helsinki deklarasyonuna bağlı kalınmıştır ve hastaların onamı alınmıştır.
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analizler IBM SPSS version 20.0 (SPSS Inc, Chicago Illinois) program ile yapıldı. Değişkenlerin dağılımı Kolmogorov-Smirnov testi ile belirlendi. Fosfor değişkeni hariç diğer değişkenler normal dağılım göstermemektedir. Normal dağılan değişkenler tabloda ortalama ± standart sapma ile verilirken, normal dağılmayan değişkenler median ile min-maks değeri şekilde verilmiştir. İki bağımsız grup arasındaki parametrik verilerin karşılaştırılması bağımsız örneklem t-testi ile yapıldı. Normal dağılmayan verilerin analizi Mann-Whitney U testi ile yapıldı. Ürik asit ile diğer parametreler arasındaki korelasyon, non-parametrik spearman testi ile değerlendirildi. P<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular
Postmenopozal hasta gruplarına ait veriler Tablo 1’de verilmiştir. Postmenopozal osteoporoz ve osteopeni grupları arasında yaş, KMY t-skor ve KMY g/cm2 değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı. Ürik asit düzeyleri ve diğer parametreler iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklı görülmedi.
Postmenopozal osteoporoz ve normal KMY grupları arasında yaş, VKİ, KMY t-skor, KMY g/cm2, glukoz ve kreatinin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklı bulundu. Ürik asit düzeyleri ve diğer parametreler, iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklı görülmedi.
KMY t-skor ve KMY g/cm2 çalışma tasarımına uygun olarak istatistiksel anlamlı farklı olarak osteopeni grubunda, normal KMY grubuna göre daha düşük bulundu. Ürik asit düzeyleri osteopeni grubunda normal KMY grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı farklı bulundu. Diğer parametreler bu iki gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklı değildi.
Her bir grupta ürik asit ile diğer parametreler arasındaki korelasyonlar Tablo 2’de gösterilmiştir. Postmenopozal osteoporoz grubunda; ürik asit düzeyleri VKİ, kreatinin ve kalsiyum düzeyleri ile korelasyon görüldü. Postmenopozal osteopeni grubunda; ürik asit düzeyleri KMY t-skoru ile negatif ve glukoz düzeyleri ile pozitif korelasyon görüldü. Postmenopozal normal KMY grubunda; ürik asit düzeyleri VKİ ve kreatinin düzeyleri ile pozitif korelasyon görüldü.
Tartışma
Ürik asidin antioksidan etkileri sebebiyle, KMY ile olan ilişkisi pek çok çalışmada araştırılmıştır (11-13). Özellikle normal KMY’lilerde olmak üzere osteoporozlularda araştırmalar yapılmış, ancak çelişkili sonuçlar elde edilmiştir.
Literatürü incelediğimizde pek çok araştırmanın genç ve yaşlılardan oluşan sağlıklı genel popülasyonda yapıldığını gözlemledik (13,17-20). Ishii ve ark. (13) sağlıklı Japon kadın popülasyonunda ürik asit düzeyleri ile lumbar KMY (g/cm2 cinsinden) arasında pozitif yönde bir ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Makovey ve ark. (15) lumbar KMY ile serum ürik asit düzeyleri arasında yine pozitif yönde bir ilişki bulduklarını, ayrıca zaman içinde KMY’deki değişikliklerin ürik asit düzeyleri ile ilişkili olduğunu ve yüksek ürik asit düzeylerinin kemik kaybına karşı koruyucu etkili olduğunu bildirmişlerdir. Ahn ve ark. (18) yüksek ürik asit düzeyleri ile lumbar ve femoral KMY arasında pozitif ilişki olduğunu, Lin ve ark. (19) ürik asit düzeylerinin KMY ile pozitif yönde ilişkili olduğunu ve ürik asidin osteopeni ve osteoporoz için güçlü bir koruyucu olduğunu belirtmişlerdir. Dong ve ark. (20) çinli genç ve yaşlı yetişkinlerde ürik asit ile lumbar ve femoral KMY arasında pozitif bir korelasyon olduğunu bildirmişlerdir.
Bazı çalışmalar ise ürik asit düzeyleri ile KMY arasındaki ilişkiyi osteoporozlu ve osteopenili postmenopozal kadınlarda incelemişlerdir. Han ve ark. (21) Çinli postmenopozal osteoporoz, osteopeni ve normal KMY’li hastalarda ürik asit düzeylerini incelemişler ve normal KMY’si olan gruba göre osteoporoz ve osteopeni grubunda istatistiksel olarak anlamlı daha düşük düzeylerde ürik asit düzeyleri bildirmişlerdir. Araştırmacılar tüm postmenopozal kadınlarda korelasyon analizi yapmışlar ve lumbar spine KMY ile ürik asit düzeyleri arasında pozitif yönde korelasyon bildirmişlerdir. Chen ve ark. (22) primer osteoporozlularda, lumbar KMY ile ürik asit düzeyleri arasında pozitif korelasyon bildirmişler fakat femur KMY ile bir korelasyon saptamamışlardır. Ayrıca çalışmalarında PTH ile değil ama 25-OH VitD3 ile ürik asit düzeyleri arasında pozitif korelasyon olduğunu bildirilmişler ve ürik asidin osteoporoz için koruyucu olduğunu belirtmişlerdir.
Türk postmenopozal kadınlarda ilk çalışmayı yapan Beyazit ve ark. (11), kontrol grubuna göre osteoporoz ve osteopenililerde anlamlı düşük ürik asit düzeyleri bildirmişler ve tüm kadınlarda ürik asit ile lumbar spine KMY arasında pozitif yönde korelasyon bulmuşlardır. Ayrıca PTH, Ca, üre, kreatinin, ALP düzeylerini osteopeni ve normal KMY grupları arasında istatistiksel olarak farksız bulmuşlar ve ürik asit düzeyleri ile PTH, Ca, üre, kreatinin, ALP, yaş, VKİ arasında herhangi bir korelasyon bulamamışlardır.
Çalışmamızda, normal KMY’li gruba göre postmenopozal osteopeni grubunda serum ürik asit düzeylerini istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulduk. Osteoporoz-osteopeni ve osteoporoz- normal KMY’li gruplar arasında ise anlamlı bir fark bulamadık. Ayrıca tüm gruplarda ürik asit ile KMY arasında herhangi bir korelasyon bulamadık.
Bulgularımız ile uyumlu olarak, literatürde ürik asit düzeyleri ile lumbar KMY arasında herhangi bir ilişki bildirmeyen çalışmalarda mevcuttur (14,23). Sritara ve ark. (23), lumbar spine KMY ile serum ürik asit düzeyleri arasında herhangi bir korelasyon bulamamışlardır. Zhang ve ark. (14) sağlıklı amerikan popülasyonunda ve deneysel çalışmalarında, femur ve lumbar spine KMY ile serum ürik asit düzeyleri arasında herhangi bir ilişki bulamamışlardır. Bu iki araştırmacılarında bulguları bizim bulgularımız ile benzerdir.
Bazı araştırmacılarda (24,25), mendelian randomizasyon analizini kullanarak KMY ile ürik asit arasında pozitif korelasyonun olduğunu ancak, artan KMY’de yüksek serum ürik asit düzeylerinin bir rolü olmadığını bildirmişlerdir.
Tüm bu çalışmalardan farklı olarak; Bhupathiraju ve ark. (26) ise sağlıklı postmenopozal kadınlarda serum ürik asit düzeylerinin trabeküler kemik mineral içeriği ile negatif yönde korele olduğunu bildirmiş ve ürk asidin kemiğe olumsuz etkilerinden bahsetmişlerdir. Ayrıca Sritara ve ark. (23) ürik asit ile femur boynu KMY arasında negatif yönde bir korelasyon bildirmişlerdir.
Literatürde bahsettiğimiz bu çalışmaların çoğu, esas olarak serum ürik asit düzeyleri ile g/cm2 cinsinden KMY arasındaki ilişki üzerine odaklanmış, t-skor ve z-skor gibi değişkenlerden bahsetmemişlerdir. Halbuki bu skorlar kemik kaybının değerlendirilmesinde anahtar değişkenler olarak bilinir. Çünkü t-skoru ve genç popülasyonda değerlendirilen z-skoru, ölçüm yapılan bireylerin benzer cinsiyet, yaş ve etnik kökenlerini dikkate alarak kemik kaybını doğru ve direkt olarak yansıtır. Oysaki literatürdeki çalışmaların genelinde g/cm2 cinsinden KMY’ler değerlendirilmiş ve sonuca gidilmiştir. Bu yüzden biz çalışmamızda t-skorunuda değerlendirdik.
Tüm gruplarda ayrı ayrı yaptığımız korelasyon analizi ile sadece osteopeni grubunda t-skoru cinsinden KMY ile ürik asit düzeyleri arasında negatif yönde bir korelasyon bulduk. Osteoporoz ve normal KMY gruplarında ise t-skoru cinsinden KMY ile ürik asit düzeyleri arasında herhangi bir korelasyon bulamadık. Bu bilgilerin ışığında çalışmamızda literatürden farklı olarak osteopenililerde ürik asidin KMY üzerine olumsuz etkisinden söz edebiliriz. ancak yinede g/cm2 cinsinden KMY ile korelasyon bulmadığımızdan dolayı ve literatür bilgilerinden dolayı ürik asit ile KMY arasındaki ilişkiyi kurmayı güçleştirmektedir.
Kemik metabolizması belirteçleri kemik sağlığı ve osteoporoz açısından yararlı bilgiler sağlayabilir. Çalışmamızda literatürde ilk kez KMY açısından farklı gruplarda ürik asit ile diğer metabolik kemik belirteçleri arasında korelasyon analizleri de yaptık. Bazı çalışmalarda (20,27) ürik asit ile PTH ve kalsiyum düzeyleri arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. Bu iki değişkenin ürik asit kliresini etkileyebileceğini, ürik asit ve kemik metabolizması arasındaki ilişkide PTH düzeylerinin önemli rol oynadığı bildirilmiştir. Xiong ve ark. (25) ise çalışmalarında postmenopozal kadınlarda, ürik asit ile serum Ca, fosfor ve PTH düzeyleri arasında herhangi bir ilişki bildirmemişlerdir. Beyazit ve ark. (11) da ürik asit ile serum Ca, fosfor, ALP ve PTH düzeyleri arasında herhangi bir ilişki bildirmemişlerdir. Peng ve ark (28), genel popülasyonda ve ayrıca Hordon ve Peacock (29), femur kırığı olan kadınlarda, düşük ürik asit düzeyleri ile yükselmiş (25-OH)Vit D3 düzeyleri arasında bir ilişki olduğundan bahsetmişlerdir. Zhang ve ark (14), deneysel modellerinde ürik asit ile kemiğin metabolik parametreleri arasında herhangi bir korelasyon bulamamışlardır. Biz ise çalışmamızda postmenopozal osteoporoz grubunda ürik asit düzeyleri ile VKİ, kreatinin ve Ca düzeyleri arasında pozitif korelasyon; postmenopozal osteopeni grubunda ürik asit düzeyleri KMY t-skoru arasında negatif ve glukoz düzeyleri ile pozitif korelasyon; postmenopozal normal KMY grubunda ise ürik asit düzeyleri ile VKİ ve kreatinin düzeyleri ile ürik asit düzeyleri arasında pozitif korelasyon bulduk. Bu verilerle osteoporoz ve normal KMY’li grupta VKİ ile özellikle de kreatinin düzeyleri arasında pozitif yöndeki ilişki dikkat çekicidir. Bu yüzden özellikle diğer çalışmalarda bahsedilmeyen kreatinin düzeyleri ve glomerüler filtrasyon hızındaki farklılıklar ürik asit düzeyleri ile KMY arasındaki bilmecenin çözümünde etkili olabilir.
Östrojen, böbrek klirensini artırarak serum ürik asit düzeylerini azaltır (30). Bu yüzden premenopozal-postmenopozal kadınlarda yapılan çalışmaların hiçbirinde ne östrojen ne de kreatinin düzeylerinden bahsedilmemiştir. Eğer östrojen kaynaklı oksidatif stres kemik kaybında en önemli neden ise biz ve diğer araştırmacılar öncelikle hastaların östrojen düzeyleri ve oksidatif stres düzeylerini ölçmek çalışmalara katkı sağlayabilir (31). Bu ölçümlerin yapılması konuyu daha da aydınlatacaktır. Çünkü östrojen ve ürik asit düzeyleri arasındaki bu ters ilişki çalışma sonuçlarını etkiliyor olabilir.
Çalışmalar arasında tutarsızlık için diğer potansiyel nedenler arasında hasta gruplarının ırksal farklılıkları, yaş ve cinsiyet gibi değişkenler rol alabilir. Bazı çalışmalar Asyalılarda (13,18-21), bazıları batı popülasyonunda (14), bazısı Türklerde (11) yapılmıştır. Ayrıca çalışma tasarımı ve büyüklüğü de çalışma sonuçları arasında farklılığı sebep oluyor olabilir.
Vitamin D3 bir vitamin olması ve kemik üzerine pek çok etkisi bulunmasının yanında, antioksidan etkilerinin de olduğu ve plazma düzeylerinin oksidatif stres belirteçleri ile negatif korelasyon gösterdiği bildirilmiştir (32). Biz çalışma gruplarımızda ürik asit ile 25-OH Vit D3 arasında bir korelasyon bulamadık.
Ürik asidin, pek çok çalışmada oksidatif stres ile ilişkili yaşlanma ve çeşitli hastalıklara karşı mücadelede bir antioksidan olarak etki ettiğine dair gözlemsel ve epidemiyolojik kanıtlar da mevcuttur (10,33,34). Ayrıca çalışmalarda düşük antioksidan düzeyleri (C ve E vitaminleri, süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz veya karotenoidler vs.) azalmış KMY ve osteoporoz ile ilişkilendirmiştir (5,35). Bu yüzden daha sonra yapılacak çalışmalarda grupların diğer antioksidan özellikteki molekül düzeyleri de ele alınmalıdır.
İn vitro bir çalışmada ürik asitin osteoklastogenezi doza bağlı bir şekilde suprese ettiği ve osteoblast prekürsörlerinde reaktif oksijen türlerinin üretimini azalttığı gösterilmiştir ve sonucunda osteoklast aktivitesi ve kemik rezorbsiyonu azalmıştır. Bu veriler ürik asidin kemik üzerinde antioksidan etkileri için bir kanıttır (18). Ancak çoğu çalışma bu kanıtı doğrulayamadı (14,26). Ayrıca ratlarda hiperüriseminin 1-ahidroksilazı suprese ederek 1,(25-OH)Vit D3 düzeylerini azalttığı bildirilmiştir (36). Koruyucu ve toksik etkileri arasındaki belirgin paradoks, ürik asidin belirli durumlarda pro-oksidan bileşikler olabileceğine dair klinik kanıtlarla desteklenmektedir (37). Ayrıca ürik asit kanda süpersature olduğunda (38) prooksidan etkili olabilir. O yüzden ürik asidin normal düzeylerde ya da süpersature olmasına göre prooksidan ve antioksidan etkileri değişebilir (37).
Çeşitli kemik metabolik belirteçlerinin ölçülmesi, gruplar arasında karşılaştırma yapmamız ve farklı gruplarda korelasyon araştırmamız pek çok benzer çalışmaya göre çalışmamızın üstün yönüdür. Literatürdeki karmaşıklık ve bizim çalışma sonuçlarımız sonucunda, ürik asit ile KMY arasındaki ilişki zor çözülecek bir bilmece gibi görünüyor. Yine de kanıtlanmış antioksidan özelliğinden dolayı, ayrıca gut, renal taş oluşumuna ve belirli patolojilerin yatkınlığına sebep olduğundan dolayı ürik asidi fizyolojik sınırlarda tutmak dışında bir yol olmadığından kemik sağlığı için ürik asit doğru ve direkt bir mediatör olmayabilir. Ancak çalışmamız sonucunda ve literatürdeki farklı sonuçlara bakarak, çalışma tasarımında birtakım eklemeler yapılarak ürik asit ve KMY bilmecesinin çözülebileği kanaatindeyiz.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
İleride yapılacak çalışmalarda ürik asit ve KMY ilişkisinin aydınlatılması için;
1- Östrojen eksikliği kemik kaybı için en önemli sebep ise hastaların östrojen düzeyleri bilinmeli;
2- Kemik kaybında en önemli patolojik mekanizma oksidatif stres ise kadınların total oksidan düzeyleri bilinmeli;
3- Diğer antioksidan moleküllerde kadınlardaki KMY üzerinde etkili ise total antioksidan düzeyi ve/veya spesifik antioksidanların düzeyleri belirlenmeli;
4- Yapılacak çalışmalarda glomerüler filtrasyon hızları muhakkak değerlendirilmelidir.
Sonuç
Çalışmamız sonucunda postmenopozal kadınlarda ürik asit ile lumbar KMY arasında net bir ilişkiden bahsetmek zor görünmektedir. Postmenopozal osteopenili hastalardaki ürik asit düzeyi ayrıntılı olarak incelenmelidir. Ürik asit bilmecesinin çözülmesi ve ürik asidin kemik metabolizmasını tam olarak nasıl etkilediğinin bilinmesi için ileri çalışmalara ihtiyaç olduğu kanaatindeyiz.
Etik
Etik Kurul Onayı: Çalışma için İstanbul Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu’ndan 20.11.2018 tarih ve 1042 sayı ile onay alınmıştır.
Hasta Onayı: Çalışmamıza dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Cerrahi ve Medikal Uygulama: O.D., M.Ş., Konsept: O.D., M.Ş., S.A., Dizayn: M.Ş., O.D., Veri Toplama veya işleme: O.D., S.A., Analiz veya Yorumlama: O.D., M.Ş., S.A., Literatür Arama: O.D., M.Ş., Yazan: M.Ş., O.D.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.