GIRIS

Osteoporoz, kemik kirilganliginda ve kirik riskinde artisa yol açacak ölçüde düsük kemik kütlesi ve kemik dokunun mikromimarisinde bozulma ile karakterize bir iskelet sistemi hastaligidir (1). Osteoporotik kirik riskini büyük ölçüde belirleyen faktörler doruk kemik kütlesi (DKK) ve kemik kayip hizidir (2-6). Kemik kütlesi, kemik kuvvetini belirleyen tek faktör degilse de bu açidan önemli bir rolü oldugu ve bir dereceye kadar kontrol edilebilir varsayildigi için ilgi odagi haline gelmistir (2,3,4,5,6,3,4,5,6,7). DKK, büyüme ve gelisme sirasinda artarak erken eriskinlik dönemi boyunca konsolidasyonunu tamamlayan maksimum kemik mineral dansitesi olarak tanimlanabilir (8). Büyüme çagindaki kemik kütlesi artisini heredite, cinsiyet, diyet, fiziksel aktivite, hormonal durum gibi çok sayida faktör etkilemektedir (2,3,4,5,6,3,4,5,6,7,8,9). Ayrica makroyapida süregelen degisiklikler (geometri, boy, kemiklerin boyutu vs.) de DKK’nin kazanilma sürecine etkilidir. Bir bireyin kemik dansitesi, DKK ve sonraki kemik kaybinin derecesi ile belirlendigi için, DKK’nin yüksek düzeyde tutulmasindan sorumlu olabilecek faktörlerin anlasilmasi ileri yaslardaki kiriklarin önlenmesi için kritik bir önem tasimaktadir (8). Önlem konusunda 2 türlü yaklasim vardir; ilki iskelet gelisimi sirasinda DKK’ni artirmak, ikincisi ise menopoz sonrasinda kemik kayip hizini azaltmaktir (10). Osteoporoza yatkin bireylerin puberteden önce tanimlanabilecegi ileri sürülmüstür. 30’lu yaslardaki nüfus dagilimi içinde yer alan bir kisi; kemik kütlesi bakimindan doruk degere sahipse, 70li yaslarda da doruk degere sahip olanlar arasinda yer almasi beklenir (11).

DKK NE ZAMAN KAZANILIR?

Iskeletteki en hizli büyüme ve gelisme, genetik etkilenmenin en güçlü oldugu erken çocukluk ile geç adolesan dönem arasinda olmaktadir (12,13). Kemik gelisiminin yaklasik %60’i adolesan çagda gerçeklesmektedir (14). DKK’ne erisme yasi, en erken 17-18 en geç 35 olarak belirtilmistir (4,5,6,7). Matkovic ve arkadaslarina göre vertebral ve femoral kemik kütlesi 2. dekad sonlanmadan önce maksimum gelisimini saglamaktadir (15). Puberte sirasinda kemik kütlesi artisi, farkli iskelet bölgeleri için es zamanli degildir (2). Proksimal femurda 20 yas öncesinde doruga ulasilir; total iskelette ise bu, 6-10 yil sonra gerçeklesir (15). Femur diafizi için bu dönem kizlarda 15-18 yastir (13). Lomber omurga ve femur boynunda DKK kazaniminin en fazla oldugu dönem kizlarda 11-14, erkeklerde 13-17 yaslar arasidir (5,6,7,8,9,10,11,12,13). Kizlarda DKK’ne daha erken ulasilmasina karsin, DKK edinildigindeki kemik mineral yogunluklari erkeklerinkine benzerdir (8). Ancak adolesan kizlarda, hem lomber hem femoral bölgede kemik kütlesi kazanimi, 16 yastan sonra sinirlidir. Bu bilgi, DKK kazanimini en üst düzeyde tutmayi amaçlayan önleme programlarinda göz önünde bulundurulmalidir (5).

DORUK KEMIK KÜTLESI VE HEREDITE

Genç eriskin çagda edinilen DKK, genetik kontrol altindadir ve ileri yaslardaki kemik mineral yogunlugunun (KMY) önemli bir göstergesidir (10,11,12,13,14,15,16). DKK olusumundaki genetik etkilenmenin orani %70 (11,12,13,14,15,16,17) ya da 3/4 olarak (6) bildirilmektedir. Eckstein M ve arkadaslari kemik kütlesindeki degiskenligin %50-85’inden hereditenin sorumlu tutulabilecegini bildirmislerdir (18). Ikiz çalismalari ve anneler ile kizlari arasindaki ailesel benzerlik çalismalari göstermistir ki; diyet, cinsiyet, irk, egzersiz gibi faktörlere ek olarak genetik faktörler de DKK olusumunda rol almaktadir (Tablo 1) (10). Bunlar arasinda en yaygin çalisilan aday genler, vitamin D reseptör (VDR) geni, östrojen reseptör ve kollajen1 a1 genleridir. (19). Bu genlerden vitamin-D reseptör (VDR) geninin doruk kemik kütlesini belirlemede önemli bir rolü oldugu ileri sürülmektedir (4). Bu gen 12q13-14 kromozom bölgesinde yer almaktadir (21). Vitamin-D reseptör geni kodon polimorfizmi, düsük doruk kemik kütlesi ile birliktelik göstermektedir (20-22). VDR genotipi çocuklardaki kemik dansitesi degisikliklerini belirleyici bir faktör ve kalsiyum desteginin yararini kestirmede potansiyel bir yardimci olabilir (8). Eckstein M ve arkadaslari VDR gen allelleri ve düsük KMY arasinda bir iliski olmadigini ve menars yasinin KMY’nu belirlemede daha önemli bir ölçüt oldugunu, ancak düsük KMY’lu kadinlarda kalsiyuma duyarli reseptör geni(CaSR) polimorfizmine bir egilim oldugunu belirtmislerdir (18). Bir diger genetik belirleyici, büyüme hormonu-insülin benzeri büyüme faktörü 1 (GH-IGF1) aksisidir (2,3,4,5,6,7,8,9,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24). IGF-1 geni sitozin-adenin polimorfizmi ile hem lomber omurga hem de proksimal femur kemik mineral yogunlugu arasinda iliski vardir (24). Bir çalismada 24 yasindaki saglikli bir erkekte boya göre düzeltilmis kemik kütlesi degisikliklerinin yaklasik 1/3’inin gece boyunca salgilanan maksimum GH sekresyonundaki degisikliklerden etkilendigi gösterilmistir (6). Kemik kütlesini genetik olarak kodlayan tip-I kollajen, kemigin baslica yapisal proteinidir. Osteogenezis imperfektali hastalarin çogunda tip I kollajenin pro a 1 ya da pro a 2 zincirinde mutasyonlar saptanmistir. Tip I kollajen a 1 geninin Sp1 baglanma bölgesindeki polimorfizm heterozigot ve homozigot resesif genotip tasiyan prepubertal çocuklarda dominant genotip tasiyanlara göre daha düsük bir spinal kemik kütlesi ile birliktelik göstermektedir (17). VDR gen polimorfizmi ile düsük KMY arasindaki iliskinin tartismali oldugunu ileri süren Roux S adli arastirici, gen çalismalarina iliskin en kesin bulgunun, tip 1 kollajenin Sp1 polimorfizminin düsük kemik kütlesi ve osteoporotik kiriklarla birlikteligi oldugunu ileri sürmektedir (25). Östrojen reseptör gen polimorfizmi hem adolesan erkeklerde hem de premenopozal genç kadinlarda kemik yogunlugu ile iliskili bulunmustur (16). Östrojen yetersizligi durumunda osteoklastik rezorpsiyon stimülasyonu yoluyla kemik kaybinin patogenezinde rol alan bir sitokin olan interlökin-6 (IL-6) kemik dansitesinin regülasyonunda rol aldigi düsünülen aday genlerden biridir. 5 allel geni tanimlanmistir ve b/c, c/c genotiplerinin osteoporoz için risk faktörü oldugu kabul edilmektedir (26). Düsük dansiteli lipoprotein reseptörü ile ilgili protein 5(LRP5) genindeki mutasyonlar, gelisim sirasindaki kemik kütlesi artisini etkilemektedir (27). Bu gendeki mutasyonlarin düsük kemik kütlesi ile karakterize osteoporoz-psödoglioma sendromuna yol açtigi bildirilmistir (28).Yakin zamanlarda apolipoprotein E 4 allelleri kemik kaybi ile ilgili adaylar genler arasinda yerini almis (29) ve omurga kemik kaybi ile iliskisi öne sürülmüstür (30). Apolipoprotein E(Apo E), osteokalsinin karboksilasyonunda rol alan vitamin K’nin baslica tasiyicisi olan silomikron partiküllerinden plazmanin arindirilmasinda önemli bir rol oynamaktadir. Ancak KMY’nun ve kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçlerinin Apo E gen lokusundaki allelik varyasyonlarla iliskisini dogrulamayan yazarlar da vardir (31,32).

KALSIYUM DESTEGI VE FIZIKSEL AKTIVITE

Gens eriskin çagda tüketilen kalsiyum miktari, kemik gelisimi boyunca DKK’nin önemli bir belirleyicisi olmaktadir (10). Diyetle alinan kalsiyum, kemik üzerindeki pozitif etkilerini, eriskin çagda oldugundan daha fazla büyüme gelisme periyodunda gösterir (2,3,4,5,6,7,8,9,10). Düsük kalsiyum tüketimi, bu yaslardaki yüksek absorbsiyona karsin kalsiyum yetersizligine yol açmaktadir (10). Önemli bir nokta da kalitim ve çevresel faktörlerin tam olarak birbirinden ayrilamadigi gerçegidir (6). Genetik etkilenmelerin kemik gelisimine iliskin sonuçlari, düzeltilebilir çevresel faktörlerin (diyet, egzersiz vb.) ayarlanmasi ile degistirilebilir (2,3,4,5,3,4,5,6). Genetik olarak düsük kemik kütlesi gelistirmeye yatkin bireylerden diyetle alinan kalsiyumdan yararlanimi efektif olanlar, yetersiz kalsiyum tüketmeleri durumunda ideal doruk kütleye, tüketilen kalsiyumu efektif olarak kullanamayanlardan daha fazla yaklasmaktadirlar. Fakat yeterli tüketim durumunda bu iki gurup bireyin ayrimi zordur. Böylece çevresel faktörlerin degistirilmesi ile genetik etkilenme de degismektedir (6). 10-17 yasindaki adolesan kizlarda Ca++ desteginin omurga ve kalça kemik yogunlugunu artirmada efektif oldugu bulunmustur (35). 14-16 yasindaki kizlarin kalsiyum destegi gördügü bir baska çalismanin sonucuna göre, bu destegin kemik yogunlugu üzerindeki olumlu etkileri pubertenin baslamasindan sonra da sürmektedir (36). Ferrari ve arkadaslari 138 postmenopozal anne ve prepubertal kizlari ile gerçeklestirdikleri çalismada, kemik mineral kütlesi için ailesel benzerligin puberteden önce ortaya çiktigini ve bunun trabeküler kemikte daha belirgin oldugunu saptamislardir. Buna göre trabeküler kemigin genetik faktörlerden etkilenmeye daha açik oldugu ve genetik etkilenmeleri azaltmada diyetle alinan kalsiyum (Ca++) miktarina, kortikal kemige göre daha az yanit verdigi ileri sürülmüstür (11). Ca++ tüketiminin kemik kütlesine katkisi, kemik dansitesinde %20 artis beklenebilecegi seklindedir (37). Erken yaslarda tüketilen kalsiyum miktari farkliliklari, DKK farkliliklarinin %5-10’undan sorumlu tutulabilir. Bu ölçüde bir farklilik küçük gözükse de, ileri yillardaki kalça kirigi riskinde %25-50 oraninda bir degisiklige yol açabilmektedir (6). Ancak bunun yaninda çevresel faktörlerin düzeltilmesi durumunda bile ailesel benzerligin sürmesi ve bu faktörlerden bagimsiz bir genetik etkilenme de olasidir (38). Ailesel benzerlik çalismalari çevresel faktörleri tam olarak kontrol altina alamamakta, beslenme ve fiziksel aktivite de herediteye katkida bulunmaktadir (10).Artmis protein tüketiminin üriner Ca++ atilimini artirdigi bildirilmekle birlikte (4), adolesan ve çocuklarda protein tüketimindeki degisikliklerin iskelet gelisimini ve DKK’ne ulasmadaki genetik potansiyeli modüle edip etmedigi bilinmemektedir. Protein tüketiminin, GH-IGF 1 sistemini harekete geçirebilecegi de unutulmamalidir (2). Bir baska bulgu da anoreksia nervozali adolesanlarda karacigerde IGF-1 geni ekspresyonu azalmasina ek olarak (39) GH’un etkilerine direnç nedeniyle (40) IGF-1 düzeyi azalmistir. Recker ve ark. Ca++ ve protein tüketimi artisinin genç eriskin bayanlarda spinal kemik kütlesi ile pozitif korelasyon gösterdigini ve yetmisli yaslardaki kalça kirigi riskinin, otuzlu yaslardaki düsük Ca++ tüketimi ile 2 kat arttigini bildirmislerdir (7). Otuzlu yaslara kadar kemik kütlesi kazaniminin tamamlandigi ve Ca++ tüketimi ve fiziksel aktivitenin bireysel seçimlerle artirilmasinin kemik kütlesi kazanimini artirdigi öne sürülmektedir. Ayrica 3. dekaddaki kemik kütlesi kazanimi için mevcut potansiyel ihmal edilmeyecek düzeydedir. Lise çagindaki kizlar yasam tarzlarindaki küçük degisikliklerle ileri yaslardaki kirik riskini azaltabilirler (7). Bu nedenle genetik programlanma tek basina üstesinden gelinemeyecek olumsuz bir faktör olarak degerlendirilmemelidir (6). Büyüme çagindaki Ca++ destegi, etkisini kemik döngüsü ve yeniden yapilanma sürecini baskilayarak göstermektedir. Bu geçici bir etkidir ve bu destegin kesilmesi ile hizli bir sekilde normal döngü hizina geçilmektedir. Dolayisiyla çocukluk ve adolesan çag boyunca sürekli yüksek Ca++ tüketimi maksimal DKK’ne ulasim için gereklidir (2). Kalsiyum, esik degeri olan bir diyet unsurudur; eriskin kemik kütlesi, esik degeri altinda bir tüketimle dogrudan iliskilidir ancak esik degerin üstüne çikmak ek bir yarar saglamaz. Bunun anlami sudur; belli bir esik degerin altinda kalsiyum tüketimi durumunda, genç bireyler genetik olarak belirlenmis doruk kütleye ulasamayacaklar demektir (6). Fiziksel aktivite ve D vitamini kaynagi olabilecek diger bir çevresel faktör olan günes isigindan yararlanma, prepubertal kiz ve erkeklerde kemik mineralizasyonu için gereklidir. Yasamin bu evresinde çevresel faktörlerin modifiye edilmesiyle DKK ve ileri yaslardaki kirik riski degistirilebilmektedir. Kemik kütlesi üzerinde cinsiyet farkliliklarinin etkilerine örnegin fiziksel aktivite gibi diger faktörler de katkida bulunabilir. Fiziksel aktivitenin femoral kemik kütlesi ile iliskisinin spinal kemik kütlesi ile olandan daha kuvvetli oldugu ve cinsiyet farkliliklarinin lokal etkileri (erkek çocuklarda femurda, kizlarda ise omurgada kemik kütlesinin daha fazla olmasi gibi) göz önüne alindiginda bu hipotez akla yakin gözükmektedir (41). Ayrica fiziksel aktivite düzeyi, GH üretimi üzerinde etkilidir (6). Bununla birlikte adolesan çagda asiri egzersiz pubertede gecikme ve amenoreye, dolayisiyla düsük kemik dansitesine yol açabilecegi unutulmamalidir (42).