Diğer

Astim ve Kronik Obstrüktif Akciger Hastaligi Olanlarda Glukokortikoid Kullaniminin Kemik Kitlesi Üzerine Etkisi

  • Evrim Karadag Saygi
  • Demet Ofluoglu
  • Feyza Ünlü Özkan
  • Sait Karakurt

Turk J Osteoporos 2005;11(2):-

ÖZETInhale steroidler ve bronkodilatatörler, bronsial astim ve kronik obstrüktif akciger hastaliklarinin (KOAH) idame tedavisinde kullanilan temel ajanlardir. Günümüzde uzun süreli sistemik steroid kullaniminin osteoporoza neden oldugu bilinmektedir. Fakat inhale steroidlerin ve bronkodilatatörlerin bu yöndeki etkileri halen arastirilmaktadir. Bu çalismanin amaci, astim ve KOAH’i olan hastalarda inhale/oral steroid ve bronkodilatatör kullaniminin kemik mineral yogunlugu üzerine olan etkilerini arastirmaktir. Çalismaya bronsial astim (44) ve KOAH’i (9) olan toplam 53 hasta dahil edildi. Kemik mineral yogunlugu (KMY) ölçümü yapildi ve osteoporoz açisindan risk faktörleri incelendi. KMY ölçümü dual enerji x-ray absorpbsiyometre ile lomber bölge (L2-L4), femur boynu ve ward’s üçgeninden yapildi (LUNAR). Hastalar kullandiklari ilaçlarin tiplerine göre üç grupta siniflandirilarak incelendi. Inhale steroid ve bronkodilatatör kullanan 26 hasta birinci gruba, sadece bronkodilatatör kullanan 18 hasta ikinci gruba ve sistemik steroid ve bronkodilatatör kullanan 9 hasta ise üçüncü gruba dahil edildi. Lomber bölge KMY, T ve Z skorlari ile femur boynu Z skoru degerleri sistemik steroid alan grupta diger iki gruba göre düsük bulundu (p0.05). Sonuç olarak, KOAH’li hastalarda sistemik steroid kullaniminin inhale steroid kullanimina göre kemik mineral yogunlugunu olumsuz yönde daha fazla etkiledikleri kanisina varildi. Anahtar kelimeler: Bronsial astim, glukokortikoid osteoporozu, kemik kaybi, kemik mineral yogunlugu, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), osteoporozSUMMARYInhaled corticosteroids and bronchodilators have become a key element in the maintenance treatment of bronchial asthma and chronic obstructive pulmanory disease (COPD). It is well known that long-term systemic steroid use causes osteoporosis, whereas inhaled corticosteroids and bronchodilators have been discussed to be cause of such side-affect. The aim of this study was to detect the effect of long term inhaled/oral steroids and bronchodilators on bone mineral density (BMD) with asthma and COPD. Fifty-three patients with bronchial asthma (n=44) and COPD (n=9) were enrolled in this study. BMD were measured and risk factors for osteoporosis were detected. BMD measurements of lumbar area of the spine (L2-4), neck of femur and femoral ward’s triangle zone were performed by the dual energy x-ray absorptiometer (LUNAR). 53 patients evaluated in three groups according to treatment type; 26 patients were using inhaled corticosteroids and bronchodilators (group 1), 18 patients were using only bronchodilators (group 2) and 9 patients were using (group 3) oral corticosteroids and bronchodilators. There were significant differences between group 3 and other two groups in terms of BMD, T and Z scores of the lumbar and femoral neck (p0.05). As a result, we suggest that systemic corticosteroids negatively affect bone mineral density more than inhaled corticosteroids in patients with COPD. Key words: Bronchial asthma, bone loss, bone mineral density, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), glucocorticoids induced osteoporosis, osteoporosis

GIRIS

Osteoporoz azalmis kemik mineral yogunlugu ile birlikte mikromimaride yapisal degisikliklerin olustugu ve kirik riskinin arttigi metabolik bir kemik hastaligidir (1). Ilaçlara bagli olarak gelisen osteoporoz, en sik steroidler nedeniyle olusmaktadir (2). Bronsial astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) hava yollarinin kronik inflamatuar hastaliklaridir. Özellikle bu hastaliklarin ataklari sirasinda sistemik glukokortikoidlere basvurulmaktadir. KOAH’i olan hastalarin yaklasik % 36-60’inda osteoporoz gelismekte olup bu da hastaligin kendisi ve tedavisinde kullanilan glukokortikoidlerin etkisiyle olmaktadir (3). Epidemiyolojik verilerden elde edilen sonuçlar arasinda farkliliklar olmakla birlikte, 7,5-10 mg/gün prednizon’a esdeger dozun bir yildan uzun süreli kullaniminda % 30-50 oraninda kemik kaybina bagli kirik riski bildirilmektedir. Vertebra ve kalça kemikleri osteoporotik kiriklarin en sik görüldügü alanlar olup, bu bölgelerde ayni zamanda trabeküler kemik kaybi belirgindir (4). Sistemik steroidlerin yani sira inhale steroidler ve bronkodilatatörler, bronsial astim ve KOAH tedavisinde sikça kullanilan ilaçlardir. Bu ilaçlar hastaliklarin kontrolünde etkin olup, tedavi edici ajanlar degildir. Bu nedenle uzun dönem, kimi zaman ömür boyu ve yüksek dozlarda kullanimlari gerekmektedir (5,6). Son yillarda yapilan çalismalarda inhale steroidlerin oral steroidler gibi kemik üzerine olumsuz yönde etkilerinin olup olmadigi halen arastirilmaktadir (7). Bu çalismada astim veya KOAH’i olan hastalarda inhale ve sistemik steroid ile bronkodilatatör kullaniminin kemik mineral yogunlugu (KMY) üzerine etkisini arastirmak amaçlandi.


GEREÇ VE YÖNTEM

Çalismaya 44 bronsial astim ve 9 KOAH’li, en az 3 ay süre ile oral veya inhale steroid ve bronkodilatatör kullanan toplam 53 hasta dahil edildi. Astim ve KOAH disinda sistemik steroid kullanimi olanlar, hamileler ve kemik metabolizmasini etkileyen hastaligi olanlar çalismaya alinmadi. Inhale kortikosteroid, bronkodilatatör ve sistemik steroid kullanimlarina göre hastalar 3 gruba ayrildi. Inhale steroid ve bronkodilatatör kullanan 26 hasta birinci gruba, sadece bronkodilatatör kullanan 18 hasta ikinci gruba ve sistemik steroid ve bronkodilatatör kullanan 9 hasta ise üçüncü gruba dahil edildi. Hastalarin mevcut hastaliga maruz kaldiklari süre, toplam kullandiklari glukokortikoid dozlari sorgulandi. Hastalarin günlük kullandiklari doz miktarlari ile kümülatif dozlari oral steroid kullananlarda prednizolon esdegeri, inhale streoid kullananlarda ise flutikazon esdegeri olarak hesaplandi. Alkol, sigara kullanimi, hafif bir çarpma veya düsme sonrasi kirik öyküsü ve fiziksel aktivite düzeyleri incelendi. Haftanin 3 günü en az 20 dk süre ile yürüyüs yapanlarda fiziksel aktivite “+” olarak kabul edildi. Dual enerji x-ray absorbsiyometre (DXA) (LUNAR) yöntemi ile lomber bölge (L2-L4) ve femurdan kemik mineral yogunlugu ölçümleri elde edildi. Laboratuvar incelemesinde tüm hastalarin kalsiyum, fosfor ve alkalen fosfataz degerlerini içeren rutin hematolojik incelemeler yapildi. Istatiksel degerlendirme SPSS 10.0 Windows programi kullanilarak yapildi. Gruplar arasi iliskiyi degerlendirmek için Kruskal Wallis ve chi kare testleri kullanildi. P degerinin 0,05’den küçük oldugu durumlar istatistiksel olarak anlamli kabul edildi.


BULGULAR

Her üç gruptaki hastalarin demografik özellikleri ve osteoporotik risk faktörleri Tablo 1’de gösterilmistir. Birinci gruptaki hastalarin % 19,2’sinde (n=5), ikinci gruptaki hastalarin % 16,7’sinde (n=3) ve üçüncü gruptakilerin ise % 44,4’ünde (n=4) kirik öyküsü vardi. Birinci ve ikinci gruptaki hastalarin tümünde el-bilek kirigi, üçüncü gruptaki hastalarin 3’ünde el-bilek ve 1’inde ise kalça kirigi oldugu ögrenildi. Inhale steroid ve bronkodilatatör kullanan hastalarin %7,7’si, sadece bronkodilatatör kullananlarin %5,6’si ve sistemik steroid+bronkodilatatör kullananlarin ise %11,1’i agir sigara içicisi idi (günde 5-6 adetten fazla). Hastalarin hiçbirinde düzenli alkol kullanimi bildirilmedi. Inhale steroid+bronkodilatatör kullananlarin % 30,8’i, sadece bronkodilatatör kullananlarin % 33’ü ve sistemik steroid+bronkodilatatör kullananlarin ise % 65’i düzenli egzersiz yapmaktaydi (haftanin 3 günü en az 20 dakika olacak sekilde yürüyüs). Gruplar arasinda yas, boy, kilo, vücut kitle indeksi degerleri açisindan fark tespit edilmedi (5). Birinci ve üçüncü gruplarda kadin hasta sayisi daha fazlaydi (%89). Gruplar arasinda KMY’yi etkileyebilecek olan alkol, sigara kullanimi, fiziksel aktivite gibi osteoporoza ait risk faktörleri açisindan farklilik yoktu (5). Gruplara göre steroid kullanma süreleri, günlük ve kümülatif dozlara bakildiginda; grup 1’de ortalama 62±8 (4-180) ay boyunca günde ortalama 506±235,2 µgr (ortalama kümülatif doz 21608±26889,3 µgr) flutikazon esdegeri inhale steroid, grup 3’de ortalama 21±11 (3-120) ay süre ile günde ortalama 7,7±5 mg (ortalama kümülatif doz 218,7±214,6 mg) prednizolon esdegeri oral steroid kullanimi oldugu görüldü. Mevcut hastaliga maruz kalma süreleri incelendiginde, grup 1 ve grup 2 arasinda anlamli fark tespit edilmedi (p>0.05). Fakat, grup 3’teki hastalarin digerlerine göre daha kisa süre ile hastaliga maruz kaldiklari görüldü (p<0.05) (Tablo 2).Kemik mineral yogunlugu degerlendirilmesine göre L2-L4 lomber bölge, femur boynu ve Ward’s üçgeni T skoru degerleri sirasi ile grup 1’de –0,53±1,3, -0,6±1,1 ve –1,1±1; grup 2’de -1±1,8, -1±1,1,-1,5±1,2 ve grup 3’de –2,2±0,9, -1,5±1, -1,8±1,3 olarak bulundu. Ayni sirayla Z skoru degerleri ise birinci grupta –0,15±1, 0,14±0,8, 0,2±0,7; ikinci grupta –0,34±1,7, 0±0,8, 0,1±1 ve üçüncü grupta ise –1,4±0,9, -0,6±0,7, -0,6±1,2 idi (Tablo 3). Lomber bölge KMY, T ve Z skorlari ile femur boynu Z skoru degerleri sistemik steroid alan grupta hem grup 1 hem de grup 2’dekilere göre daha düsük bulundu (5). Inhale steroid + bronkodilatatör ve sadece bronkodilatatör kullananlar arasinda ise her üç bölgede de KMY, T ve Z skoru degerlerinde farklilik yoktu (5) (Sekil 1).


TARTISMA

Osteoporoz dogal menopoz ve normal yaslanmanin disinda, kemik kaybina neden olabilen belirli hastaliklar, cerrahi girisimler ve bazi ilaçlarin kullanimi gibi özel durumlarin varliginda sekonder olarak gelisebilir. Sekonder osteoporoza sebep olan ilaçlarin basinda glukokortikoidlerin kullanimi gelmektedir (8). Glukokortikoidler mevcut antiinflamatuar ve immunosupresif etkilerinden dolayi günümüzde birçok hastaliklarin tedavisinde yaygin olarak kullanilmaktadir. Fakat, potansiyel yan etkileri dolayisiyla dikkatli kullanilmalari gereklidir. Bu potansiyel yan etkilerinden biri de kemik metabolizmasi üzerine olup, kemik yapimini inhibe etmektir. Buna bagli olarak gelisen en önemli komplikasyonlar osteoporoz ve osteoporoza bagli kiriklardir (8). Glukokortikoidlere bagli osteoporoz gelisimi ilacin kullanim sekli (oral / inhale) ve kümülatif dozu ile yakindan iliskilidir. Bunun yani sira, yas ile beraber sekonder bir osteoporoz sebebi de eklenirse kisilerde glukokortikoidlere bagli osteoporotik kirik olma olasiligi artar. Örnegin yüksek doz uzun süreli inhale kortikosteroid kullaniminin vertebra disi fraktür riskini kullanmayanlara göre daha fazla artirdigi yakin zamanda bildirilmistir (9). Geçtigimiz yillarda bu konu ile ilgili yapilan çalismalar oral kortikosteroid tedavisi ile osteoporoz arasindaki iliskiye yogunlasmis olup (10), inhale kortikosteroid kullaniminin ise kemik metabolizmasi üzerine etkileri tam açiklik kazanmamistir (11). KOAH’li hastalarin tedavisinde siklikla kortikosteriodler kullanilmaktadir. Kortikosteroidlerin özellikle oral olarak kullaniminin doza bagli osteoporoza sebep oldugu iyi bilinmektedir (12). Bunun yani sira uzun süreli inhale kortikosteroid tedavisinin kemik metabolizmasi üzerine etkisi halen arastirma konusu olup (13), ayni zamanda KOAH hastalarinda hastaligin kendisine veya diger risk faktörlerinin (yas, cinsiyet, alkol ve sigara kullanimi, fiziksel aktivite düzeyi gibi) varligina bagli osteoporoz olup olmadigini ayirmak çok zordur (7). Yapilan bir meta analizde sistemik streoid kullanimina bagli osteoporoz insidansinin %50 olup, diger risk faktörlerinin steroid dozundan bagimsiz osteopeniye neden oldugu tespit edilmistir. Bu risk faktörleri total steroid dozu çok yüksek olmadiginda (inhale steroidler gibi) daha büyük önem kazanir (13,14). Bir baska çalismada postmenopozal kadinlarda inhale kortikosteroid ve oral kortikosteroid kullaniminin KMY üzerine etkileri arastirilmistir. Bu çalismanin sonucunda inhale kortikosteroid kullanan postmenopozal kadinlarin KMY degerlerinin kortikosteroid kullanmayan postmenopozal kadinlara göre farkli olmadigi, bununla birlikte oral kortikosteroid kullaniminin KMY degerlerini olumsuz yönde etkiledigi gösterilmistir (10). Ayni zamanda, inhale kortikosteroid kullanan astimli prepubertal dönemdeki çocuklarin KMY degerlerinin incelendigi bir baska çalismada, inhale kortikosteroid kullanimi ile ilaç kullanim süresinin KMY’yi olumsuz yönde etkiledigi gösterilmistir (11). Yine Pauw ve ark’larinin yaptigi bir çalismada günde 1 mg’in üzerinde inhale steroid kullaniminin kemik döngüsü belirteçlerinden serum osteokalsin düzeyini düsürerek (15), idrarda hidroksipridinolin düzeyini arttirmasi nedeniyle kemik yapimini deprese ettikleri düsünülmüstür (16). Tug ve ark’larinin yaptigi bir çalismada, 18 astimli hasta ayni yas, cins, kilo ve menopoz düzeyindeki 14 kontrol ile karsilastirilmis olup, gruplar arasinda KMY degerleri, kemik yapim ve yikim belirteçleri açisindan anlamli farklilik bulunmamistir (7). Benzer sekilde baska bir çalismada, 30 astimli hasta kontrol grubu ile karsilastirilmis ve astimli kadin hastalarda lomber bölge ve femur trokanterinde KMY degerleri düsük bulunmustur (13). Bir baska çalismada ise 65225 eriskin kisiler üzerinde inhale kortikosteroid kullaniminin KMY üzerine etkisi incelenmistir. Bu çalismada yine inhale kortikosteroid kullaniminin düsük kemik kitlesi varligi ile iliskili oldugu gösterilmis olup, inhale kortikosteroid dozunun düsük KMY degerleri ile iliskisi tespit edilememistir. Bu durum, hastalarin dar bir doz spektrumu içerisinde kortikosteroid kullanmalari ile açiklanmistir (17). Biz çalismamizda KOAH’li hastalari 3 grupta inceledik. Bunlar oral steroid ve bronkodilatatör kullananlar, inhale steroid ve bronkodilatatör kullananlar ile sadece bronkodilatatör kullananlar idi. Gruplarin demografik özellikleri benzerlik göstermekte olup, yapilan analizler sonucunda inhale kortikosteroid kullanan grupla sadece bronkodilatatör kullanan grubun KMY degerleri arasinda fark bulunmazken, oral kortikosteroid kullanan grupta hastalik süresi ile toplam kortikosteroid kullanma süresinin diger gruplara göre daha az olmasina ragmen, KMY degerlerinin diger iki gruptan daha düsük oldugu görüldü. Sonuç olarak oral kortikosteroid kullaniminin KMY degerleri üzerine olumsuz etkilerinin oldugunu ve benzer etkinin bizim çalisma grubundaki inhale steroid ve bronkodilatatör kullananlarda olmadigini gördük. Buradan yola çikarak steroid kullanimda dozun ve özellikle kullanim seklinin önemli oldugunu söyleyebiliriz. Bununla birlikte, hasta sayilarini arttirarak inhale steroidlerle ilgili daha detayli çalismalar yapilmali ve kemik metabolizmasi üzerine etkileri ayrintili olarak incelenmelidir.


1. Kanis JA, Delmas P, et al. Guidelines for diagnosis and management of osteoporosis. Osteoporosis Int . 1997;7:390-406.

2. Adler RA, Rosen CJ. Glucocorticoids and osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am . 1994;23:54-641.

3. Guaydier-Souquieres G, Kotzki PO, et al. In corticosteroid-treated respiratory diseases, monofluorophosphate increases lumbar bone density: a double-masked randomized study. Osteoporosis Int . 1996;6:77-171.

4. Biskobing DM. COPD and osteoporosis. Chest . 2002;121:20-609.

5. National Heart, Lung and Blood Institute. International consensus reports on the diagnosis management of asthma. Clin Exp Allergy . 1992;22:28-37.

6. Haahtela T, Jarvin M, et al. Comparison of a _2 agonist, terbutaline with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. N Engl J Med . 1991;325:92-388.

7. Tug T, Kamanli A, et al. Effects of the long-term inhaled steroid use on the bone mineral density in asthma patient. J Investig Allergol Clin Immunol . 2001;11:2-300.

8. 8. Sindel D. Sekonder Osteoporoz. In: Modern Tip Seminerleri Dizisi Sayi 19: Osteoporoz. Gökçe-Kutsal Y (ed). Günes Kitapevi, Ankara, 2001:. 0;0:66-81.

9. 9. Barclay L, Lie D. Inhaled corticosteroids may increase nonvertebral fracture risk. http:. 0;0:0-0.

10. Elmstahl S, Ekstrom H, Galvaid H, Johnel O, Gerharsson de Verdier M, Norjavaara E. Is there an association between inhaled corticosteroids and bone density in postmenopausal women? J Allergy Clin Immunol . 2003;111:6-91.

11. Boot AM, Jongste JC, Verberne AAPH, Pols HAP, Keizer-Schrama SMPFM. Bone mineral density and bone metabolism of prepubertal children with asthma after long term treatment with inhaled corticosteroids. Pediatr Pulmonol . 1997;24:379-384.

12. Reid IR. Pathogenesis and treatment of steroid osteoporosis. Clin Endocrinol . 1989;30:83-103.

13. Mary IP, Lam K, et al. Decreased bone mineral density in premenopausal asthma patients receiving long-term inhaled steroids. Chest . 1994;105:27-1722.

14. Lukert BP, Raisz LG. Glucocorticoid induced osteoporosis: pathogenesis and management. Ann Intern Med . 1990;112:64-353.

15. Pouw EM, Prummel MF, et al. Beclamethasone inhalation decreases serum osteocalcin concentrations. BMJ . 1991;302:28-627.

16. Ali NJ, Capewell S, et al. Bone turnover during high dose inhaled corticosteroid treatment. Thorax . 1991;46:64-160.

17. Langhammer A, Norjavaara E, Gerhardsson de Verdier M, Johnsen R, Bjermer L. Use of inhaled cortikosteroids and bone mineral density in a population based study: the Nord-Trondelag Health Study (the HUNT Study). Pharmacoepidemiol Drug Safety . 2004;13:0-596.